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De los reactivos a los productos: ¿cómo se controla con precisión cada paso del proceso de ciclización de radicales libres?
En química orgánica, las reacciones de ciclación radical son procesos de transformación importantes que producen productos cíclicos a través de radicales intermedios. El proceso generalmente se puede dividir en tres pasos básicos: generación selectiva de radicales, ciclación de radicales y conversión de los radicales ciclados en el producto final. En estas reacciones de ciclación, cómo controlar la velocidad y la selectividad de cada paso sigue siendo un tema de investigación que ha recibido amplia atención.
Introducción a las reacciones de ciclación de radicales libres
Las reacciones de ciclación de radicales libres suelen producir productos monocíclicos o policíclicos. Debido a que son cambios internos en la molécula, la rapidez y selectividad de la reacción suelen ser muy obvias. La generación selectiva de radicales para estas reacciones se puede lograr en átomos de carbono con una variedad de grupos funcionales unidos. Se utiliza una amplia variedad de reactivos y estas reacciones generalmente se realizan en condiciones suaves con alta tolerancia a los grupos funcionales.
Inherentes a la naturaleza no cargada de los intermediarios de radicales libres, estas condiciones de reacción tienden a ser suaves y permiten el uso de una variedad de disolventes diferentes.
El paso de ciclación de radicales libres generalmente implica el ataque de radicales libres a múltiples enlaces. Una vez completado este paso, los radicales libres ciclados generados se consumirán mediante la acción de agentes de captura, procesos de escisión o reacciones de transferencia de electrones. Los anillos de cinco y seis miembros son los productos más comunes en este tipo de reacción, mientras que la formación de anillos pequeños y grandes es relativamente rara. Se deben cumplir tres condiciones para una ciclación de radicales libres eficiente: debe haber un método para generar radicales libres selectivamente, la ciclación debe ser más rápida que la captura de los radicales libres generados inicialmente y todos los pasos deben ser más rápidos que reacciones secundarias indeseables como radicales libres. Se recombinan o reaccionan con el disolvente.
Mecanismo y estereoquímica
Mecanismo general
Debido a la presencia de múltiples reactivos generadores y atrapadores de radicales, no es práctico identificar un único mecanismo predominante. Sin embargo, una vez que se genera un radical, puede reaccionar con múltiples enlaces de manera intramolecular para formar radicales intermedios ciclados. Estas reacciones se pueden dividir en ataques del "anillo exterior" y del "anillo interior":
El ataque exocíclico significa que el radical libre se encuentra fuera del anillo después de la reacción, mientras que el ataque del anillo interno significa que el radical libre se encuentra dentro del anillo recién formado.
En muchos casos, se prefiere la exociclación a la endociclación. La presencia de grupos afecta la estabilidad de estos estados de transición, lo que a su vez tiene un profundo impacto en la selectividad del sitio de reacción. Tomando como ejemplo el grupo de carbono en la posición 2, puede promover el cierre del anillo interno 6, mientras que los grupos de carbono en las posiciones 1,2, 1,3 y 1,4 son más propicios para el cierre del anillo 5. anillo exo.
Estereoselectividad
La selectividad por estereoisomerismo de la ciclación de radicales libres suele ser muy alta y depende principalmente del estado de transición durante la reacción. Para mejorar la estereoselectividad de la reacción, el sustituyente se puede colocar en una posición de pseudoequilibrio en el estado de transición para obtener productos cis o trans. Para sustratos que contienen estereocentros, la estereoselectividad entre radicales libres y enlaces múltiples también puede ser bastante pronunciada.
Categorías y limitaciones
Método de generación de radicales libres
El uso de hidruros metálicos (como hidruros de estaño, silicio y mercurio) para generar radicales libres es un método común, pero la principal limitación de este método es que los radicales libres generados inicialmente pueden reducirse. La regla de fragmentación evita este problema incorporando reactivos de encadenamiento al sustrato. Mientras tanto, los métodos de transferencia de átomos utilizan el proceso de transferir un átomo de un material de partida terciario a un radical cíclico. Estos métodos suelen utilizar pequeñas cantidades de reactivos débiles, lo que previene eficazmente los problemas causados por el uso de agentes reductores fuertes.
Tamaño del anillo
En términos generales, no es fácil generar anillos pequeños mediante ciclación radical. No obstante, es posible formar anillos pequeños si los radicales ciclistas pueden capturarse antes de la apertura del anillo. Además, la ciclación de radicales libres también puede generar anillos policíclicos y macrocíclicos, y se puede controlar la selectividad y el rendimiento de los anillos en estos procesos.
Comparación con otros métodos
En comparación con la ciclación catiónica, la ciclación radical evita los problemas asociados con el reordenamiento de Wagen-Mellwin, no requiere un ambiente ácido y puede controlarse cinéticamente, mientras que la ciclación catiónica suele ser un control termodinámico. La ciclación radical suele ser mucho más rápida que la ciclación aniónica y evita reacciones secundarias de eliminación β. Sin embargo, la principal limitación de la ciclación radical en comparación con estos métodos son sus posibles reacciones secundarias.
Condiciones y procedimientos experimentales
Condiciones típicas
Las reacciones de radicales libres deben realizarse bajo una atmósfera inerte porque el oxígeno molecular es un radical libre triple y puede interferir con los intermediarios de los radicales libres. Dado que las velocidades relativas de múltiples procesos tienen un impacto significativo en la reacción, las concentraciones deben ajustarse cuidadosamente para optimizar las condiciones de reacción. La reacción suele llevarse a cabo en un disolvente con alta energía de disociación de enlaces, como benceno, metanol o trifluoruro de fenilo. Incluso las condiciones de la fase acuosa son aceptables porque los enlaces O-H del agua tienen una fuerte energía de disociación del enlace.
Programa de ejemplo
Un procedimiento típico consiste en poner a reflujo una mezcla de bromoaldehído, AIBN e hidruro trioctilestannoso en benceno seco durante una hora y luego aislar el producto deseado mediante cromatografía. Esta reacción puede sintetizar el compuesto objetivo manteniendo un alto rendimiento.
El proceso de ciclación radical demuestra un control exquisito en las reacciones químicas. Es fascinante saber cómo logran una selectividad y eficiencia tan altas a nivel microscópico.
