Language
Country/Area
No result found
El misterioso poder de la proteína fosfatasa 1: ¿Por qué es tan importante en las células?
La proteína fosfatasa 1 (PP1) pertenece a una clase de proteína serina/treonina fosfatasas que incluyen proteínas fosfatasas dependientes de metales (PPM) y fosfatasas basadas en aspartato. La PP1 desempeña un papel importante en muchos procesos biológicos, incluido el metabolismo del glucógeno, la contracción muscular, el crecimiento celular, la actividad neuronal, el empalme del ARN, la mitosis, la división celular, la apoptosis, la síntesis de proteínas y la regulación de los receptores y canales de membrana.
Estructura
Cada enzima PP1 consta de una subunidad catalítica y al menos una subunidad reguladora. La subunidad catalítica consiste en una proteína de dominio único de 30 kD que puede formar un complejo con otras subunidades reguladoras. Esta subunidad catalítica está altamente conservada en todos los eucariotas y muestra un mecanismo catalítico común. Las subunidades reguladoras juegan un papel importante en la especificidad del sustrato y la localización espacial. Algunas subunidades reguladoras comunes incluyen GM (PPP1R3A) y GL (PPP1R3B), que reciben su nombre de sus sitios de acción en el músculo y el hígado, respectivamente. Mientras que la levadura S. cerevisiae codifica sólo una subunidad catalítica, los mamíferos tienen tres genes que codifican cuatro isoformas, cada una de las cuales atrae una subunidad reguladora diferente.
Los datos estructurales cristalográficos de rayos X revelaron que la subunidad catalítica de PP1 forma un pliegue α/β con un sándwich β central intercalado entre dos dominios α-helicoidales. La interacción de estas tres láminas β forma un canal catalíticamente activo y sirve como sitio de coordinación para los iones metálicos.
Mecanismo catalítico
El proceso catalítico implica la unión de dos iones metálicos, que activan las moléculas de agua para iniciar un ataque nucleofílico al átomo de fósforo. La sutileza de este proceso radica en la regulación selectiva de los metales y la reacción precisa de los sustratos.
Inhibidores exógenos
Los inhibidores potenciales incluyen varias toxinas naturales, como el ácido okadaico, una toxina de los mariscos del Pacífico, una toxina diarreica y un potente promotor de tumores, y las microcistinas. Las microcistinas son hepatotoxinas producidas por algas verdeazules y contienen una estructura heptapeptídica cíclica que puede interactuar con tres regiones diferentes de la subunidad catalítica PP1.
Los estudios han demostrado que cuando la microcistina forma un complejo con PP1, la estructura de la subunidad catalítica de PP1 cambia para evitar la competencia por enlaces de hidrógeno y garantizar que su actividad catalítica no se vea afectada.
Función biológica y regulación
En el hígado, la PP1 juega un papel clave en la regulación de los niveles de glucosa en sangre y el metabolismo del glucógeno. Asegura la contrarregulación de la glucogenólisis y la síntesis, lo cual es crucial para el equilibrio energético. El regulador clave de PP1 es la glucógeno fosforilasa a, que actúa como sensor de glucosa en los hepatocitos.
Cuando los niveles de glucosa son bajos, la fosforilasa a en el estado R activo se une fuertemente a PP1, inhibiendo así la actividad fosfatasa de PP1. Cuando la concentración de glucosa aumenta, la fosforilasa a cambia al estado T inactivo, PP1 se disocia y comienza a activar la glucógeno sintasa.
Las últimas investigaciones indican que Akt (proteína quinasa B) fosforila directamente la subunidad reguladora PPP1R3G de PP1 y promueve su unión al complejo PP1, activando así la actividad fosfatasa de PP1.
Relevancia clínica
En la enfermedad de Alzheimer, la hiperfosforilación de las proteínas asociadas a los microtúbulos inhibe el ensamblaje de los microtúbulos en las neuronas. Estudios han demostrado que la actividad de PP1 se reduce significativamente en la materia gris de pacientes con enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere un papel potencial de la fosfatasa disfuncional en el proceso de la enfermedad.
Además, PP1 también juega un papel importante en la regulación de la transcripción del VIH-1, y su inhibición puede afectar la capacidad del virus para replicarse, lo que convierte a PP1 en un nuevo foco de investigación terapéutica.
Reflexiones finales
Las diversas funciones y la importancia clínica de la proteína fosfatasa 1 nos recuerdan que debemos comprender la complejidad de la transducción de señales intracelulares. ¿Qué descubrimientos y desafíos inesperados puede traer a la investigación biomédica futura?
