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El misterioso papel de NEDD8: ¿Cómo afecta al ciclo celular y a la regulación del citoesqueleto?
La función biológica de la proteína NEDD8 en el cuerpo humano está ganando cada vez más atención. NEDD8 es una proteína similar a la ubiquitina (UBL) codificada por el gen NEDD8, que está estrechamente relacionada con la progresión del ciclo celular y la regulación del citoesqueleto. Aunque a primera vista pueda parecer un papel menor, NEDD8 desempeña un papel importante en las células que no se puede subestimar.
La secuencia de aminoácidos del NEDD8 humano es 60% similar a la de la ubiquitina, y el proceso de su unión covalente a proteínas específicas en las células se llama NEDDilación, que es similar al proceso de ubiquitinación.
El proceso de activación y unión de NEDD8 es todo un desafío. En primer lugar, la cola C-terminal de NEDD8 necesita ser procesada antes de que pueda unirse a las proteínas celulares. Este proceso requiere la asistencia de NEDD8 para activar la enzima E1, que consta de dos subunidades. Durante este proceso, NEDD8 se activa y se transfiere a una enzima E2 específica, que luego interactúa con un sustrato específico a través de una enzima E3.
Después de la activación, los sustratos de NEDD8 son principalmente cullinas, que son componentes clave de la ligasa de ubiquitina Cullin-RING.
Según algunos de los últimos estudios, la eliminación de NEDD8 es igualmente importante, y hay una variedad de proteasas que pueden realizar esta tarea, como UCHL1, UCHL3 y algunas proteasas que se dirigen específicamente a NEDD8, como COP9. signalosoma y NEDP1. Las acciones de estas proteasas son cruciales para la homeostasis celular.
El papel de NEDD8 en la reparación del ADN El papel de NEDD8 en la reparación del ADN tampoco puede ignorarse. La acumulación de NEDD8 en sitios de daño del ADN es un proceso altamente dinámico. En particular, la activación de NEDD8 es necesaria para promover el proceso de reparación del ADN después del daño al ADN causado por la irradiación UV. Específicamente, la modificación de NEDD8 ayuda a aumentar la eficiencia de la vía de reparación del ADN, reduciendo efectivamente la sensibilidad del ADN.NEDD8 en la quimioterapia contra el cáncerEn el proceso de reparación del ADN regulado por NEDD8, se utiliza la vía de unión de extremos no homólogos (NHEJ) para reparar roturas de doble cadena, y el primer paso de este proceso depende de la estabilidad del heterodímero Ku70/Ku80.
Los estudios han demostrado que NEDD8 también puede desempeñar un papel clave en la progresión de las células cancerosas. Ciertos genes de reparación del ADN pueden hipermetilarse de una manera que promueve el cáncer. Cuando se inhibe la activación de NEDD8, se reduce la capacidad de la célula para reparar el ADN, lo que pone a las células cancerosas en mayor riesgo de muerte.
En ensayos clínicos realizados entre 2015 y 2016, el fármaco MLN4924 (Pevonedistat) demostró efectos antitumorales significativos en el proceso de inhibición de la activación de NEDD8.
Aplicación en investigación preclínica
El estudio encontró que PPARγ, como factor clave en la adipogénesis y la acumulación de lípidos, está regulado por NEDD8 en su estabilidad, y la inhibición de NEDD8 puede reducir significativamente la obesidad causada por una dieta alta en grasas. Además, el estudio también encontró que NEDD8 puede interferir con la transmisión de NF-κB, afectando aún más su actividad en las células de leucemia.
A medida que avanzaron estos estudios, se hicieron más claros los múltiples roles de NEDD8. Desde la regulación del ciclo celular hasta la reparación del ADN y el tratamiento del cáncer, NEDD8 parece ser un guardián invisible en la célula. ¿Cómo revelarán las futuras investigaciones aspectos más misteriosos de esta pequeña proteína?
