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¿Qué es la NEDDilación? ¿Cómo modifica este proceso el destino de las proteínas?
Dentro de las células, las proteínas desempeñan múltiples funciones y la realización de estas funciones a menudo está regulada por diversas modificaciones. La NEDDilación es un importante proceso de modificación de proteínas, similar a otro proceso de modificación más conocido: la ubiquitinación, que afecta el ciclo de vida y el funcionamiento funcional de las células. NEDD8 es una proteína similar a la ubiquitina codificada por el gen NEDD8 en humanos. El nombre correspondiente de esta proteína en la levadura de ratón es Rub1. La función de NEDD8 está estrechamente relacionada con su proceso de modificación, que no sólo afecta al destino de la proteína, sino que también está estrechamente relacionado con fenómenos biológicos como el ciclo celular, la reparación del ADN y el cáncer.
Después de que NEDD8 se convierte en una forma unida covalentemente, puede afectar la actividad de proteínas específicas y su capacidad reguladora cambia el destino de estas proteínas hasta cierto punto.
Inicio y entrega del proceso NEDDylation
El proceso de NEDDilación es como la ubiquitinación, comenzando con la activación de NEDD8. NEDD8 requiere enzimas específicas para activarse. Este proceso se logra mediante la enzima E1 activadora de NEDD8 compuesta de APPBP1 y UBA3. Durante este proceso, UBA3 activa NEDD8 a través de una reacción dependiente de ATP para formar un intermediario tioéster de alta energía. Una vez activado NEDD8, se transfiere a la enzima UbcH12 E2 y finalmente se une a un sustrato específico en presencia de la enzima E3 apropiada.
El sustrato y función de NEDD8
Según la evaluación de Brown et al., los sustratos más conocidos de NEDD8 son las proteínas cullin (como CUL1 y CUL2, etc.), que son responsables de servir como andamios moleculares para las ligasas de ubiquitina cullin-RING ( CRL). NEDDylation une covalentemente la estructura de NEDD8 a un residuo de lisina conservado en cullin. Este proceso promueve la actividad de ubiquitinación de CRL, posteriormente provoca cambios estructurales semánticos y optimiza la entrega de ubiquitina a la transferencia de proteínas.
Mecanismo de eliminación NEDD8
La eliminación de NEDD8 consiste principalmente en varias proteasas diferentes, como UCHL1, UCHL3 y USP21, que tienen doble especificidad por NEDD8 y ubiquitina. Además, las enzimas específicas que eliminan NEDD8 incluyen el complejo de señalización COP9, que puede eliminar NEDD8 de cullin, y NEDP1 (también conocido como DEN1, SENP8) y otras enzimas.
El papel de NEDD8 en la reparación del ADN
Cuando el ADN se daña, la acumulación de NEDD8 sufrirá cambios dinámicos en el sitio dañado. El proceso de NEDDilación en la reparación de la acumulación de ADN es una subvía de la reparación global del genoma (GGR). En este proceso, la activación de Cul4A es crucial para la progresión de GGR-NER después del daño al ADN causado por la radiación UV. Además, NEDD8 también desempeña un papel importante en la reparación de roturas de doble hebra, especialmente en la vía de unión de extremos no homóloga (NHEJ) utilizada para reparar roturas de doble hebra.
En el proceso de NHEJ, la formación de heterómeros Ku70/Ku80 es el paso clave en el primer paso, pero estos heterómeros deben eliminarse después de la reparación, de lo contrario obstaculizarán el progreso de la transcripción y la replicación.
Posibles aplicaciones en quimioterapia contra el cáncer
Las investigaciones indican que la metilación excesiva de los genes de reparación del daño del ADN puede ser un paso temprano en la progresión del cáncer. La activación de NEDD8 juega un papel importante en las vías de reparación del ADN como NER y NHEJ. Si se inhibe la activación de NEDD8, una capacidad insuficiente de reparación del ADN provocará la muerte celular, lo que puede tener un impacto más significativo en las células cancerosas que en las células normales. Estudios relevantes han demostrado que el fármaco antitumoral Pevonedistat (MLN4924) puede mejorar significativamente la eficacia del tratamiento del cáncer y ha mostrado resultados prometedores en múltiples ensayos clínicos.
Avances en la investigación preclínica
La interacción de la activación de NEDD8 y PPARγ juega un papel crucial en la adipogénesis y la acumulación de lípidos. Se ha demostrado que el pevonedistat previene la obesidad y la intolerancia a la glucosa inducidas por una dieta alta en grasas en ratones al administrarlo. Además, se ha descubierto que NEDD8 inhibe el transporte de NF-κB, y también se están llevando a cabo activamente estudios clínicos que utilizan el mismo fármaco para atacar diferentes tipos de cáncer.
Ya sea su potencial para regular la función celular o el tratamiento del cáncer, NEDD8 y sus vías de modificación muestran diversas posibilidades de aplicación. ¿Las investigaciones futuras revelarán más sobre este proceso y conducirán a nuevos tratamientos?
