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¿Por qué son tan sorprendentes las tasas de supervivencia de los pacientes con TMB elevada? ¿Cuál es la base científica que sustenta esta afirmación?
En la investigación y las terapias contra el cáncer, la “carga de mutación tumoral” (TMB) se considera una característica genética clave. La medición de TMB se ha logrado mediante técnicas de secuenciación de próxima generación y ha demostrado su capacidad predictiva para la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) en una variedad de cánceres. Estudios recientes han demostrado que un nivel elevado de TMB puede estar asociado con una mejor eficacia clínica, lo que da esperanza a muchos pacientes con cáncer.
Un nivel elevado de TMB no sólo predijo la respuesta a la inmunoterapia, sino que también se correlacionó estrechamente con la supervivencia general y específica de la enfermedad.
Los estudios sugieren que la supervivencia en pacientes con TMB alta es significativamente mayor que en pacientes con TMB baja. ¿Qué tipo de principio científico hay detrás de este fenómeno? En primer lugar, TMB representa el número de mutaciones no hereditarias presentes por millón de pares de bases. Las últimas investigaciones han descubierto que cuando aumenta el número de mutaciones en las células tumorales, también aumenta el número de antígenos específicos del tumor (neoantígenos), lo que puede incitar al sistema inmunitario a reconocer las células tumorales de forma más eficaz.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) mejoran la supervivencia del paciente gracias a su mayor ataque del sistema inmunitario a las células tumorales.
Además de activar el sistema inmunológico, el aumento de TMB está estrechamente relacionado con la respuesta tumoral a los ICI. Entre los pacientes que recibieron terapia ICI, la tasa de respuesta correspondiente para pacientes con niveles de TMB ≥20 mutación/Mb fue del 58%, mientras que la tasa de respuesta para pacientes por debajo de este valor fue solo del 20%. Estos datos resaltan la importancia del TMB como un posible biomarcador predictivo, especialmente en su uso para determinar qué pacientes podrían beneficiarse de la terapia con ICI.
No sólo eso, los estudios han demostrado que la tasa de supervivencia de los pacientes con TMB intermedia (5 a 20 mutaciones/Mb) es significativamente menor que la de los pacientes con TMB alta, con supervivencia libre de progresión y supervivencia global en algunos casos de alto TMB aún no El punto temporal en el que se alcanzó el final del estudio.
La supervivencia libre de progresión puede alcanzar los 12,8 meses en pacientes con TMB elevada, cifra que demuestra su superioridad en el tratamiento.
Por supuesto, existen enormes diferencias en los valores de TMB entre los diferentes tipos de cáncer. Por ejemplo, los valores de TMB suelen ser más altos para el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas, mientras que los valores de TMB son relativamente bajos para la leucemia y algunos tumores pediátricos. Esto significa que para diferentes tipos de cáncer puede ser necesario desarrollar categorías TMB respectivas para predecir mejor la supervivencia y desarrollar planes de tratamiento.
El método de cálculo del TMB también afecta su fiabilidad. Actualmente, se pueden utilizar estrategias basadas en secuenciación de todo el genoma, todo el exoma y en panel para calcular TMB, y las ventajas y desventajas de estas estrategias afectan la calidad y precisión de los datos de TMB.
Por ejemplo, debido a la alta sensibilidad de detección, ciertas estrategias de secuenciación en panel funcionan bien en muestras con menor contenido de células tumorales.
Además, la heterogeneidad del tumor así como la fuente de la muestra (tumor in situ o metastásico) también afectan el cálculo de TMB. En general, los tumores metastásicos suelen ser monoclonales y tienen una diversidad genética general menor, lo que a su vez puede contribuir a valores de TMB más elevados.
A medida que se ha profundizado la investigación sobre TMB, los científicos han comenzado a pedir uniformidad y regulación de los estándares de evaluación de TMB para mejorar su potencial como biomarcador confiable. Varios estudios también han sugerido que la combinación de TMB con otros biomarcadores (como la expresión de PD-L1) puede mejorar la capacidad predictiva del pronóstico del paciente.
Todo esto significa que el futuro de la investigación del cáncer puede ser más brillante con la introducción de TMB, pero no se pueden subestimar los desafíos que conlleva. A medida que nuestra comprensión de la relación entre TMB y el cáncer continúa profundizándose, ¿qué nuevos avances guiarán nuestro pensamiento sobre el tratamiento del cáncer en el futuro?