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Explorer la structure magique de YAP1 : quelle est la conception unique du module de ce co-régulateur transcriptionnel ?
YAP1 (Yes-associated Protein 1), également connue sous le nom de YAP ou YAP65, est un corégulateur transcriptionnel qui favorise la transcription des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire et inhibe l'expression des gènes de l'apoptose. YAP1 est un composant de la voie de signalisation Hippo, qui régule la taille, la régénération et la formation de tumeurs des organes. Il a été initialement identifié en interagissant avec le domaine de liaison SH3 des protéines tyrosine kinases Yes et Src.
YAP1 est considéré comme un oncogène puissant et son expression est accrue dans divers cancers humains.
Structure
Le clonage du gène YAP1 a facilité l'identification de structures protéiques modulaires, en particulier d'une région appelée domaine WW. Deux isoformes d'épissage du produit du gène YAP1 ont été initialement identifiées, nommées respectivement YAP1-1 et YAP1-2. La différence entre les deux est que YAP1-2 possède un domaine WW supplémentaire codant pour 38 acides aminés. En plus du domaine WW, la structure modulaire de YAP1 contient également une région riche en proline située à l'extrémité amino, suivie d'un domaine d'interaction avec le facteur de transcription TEAD (TID). Il existe un seul domaine WW dans l'isoforme YAP1-1, tandis que l'isoforme YAP1-2 possède deux domaines WW suivis d'un motif de liaison SH3 (SH3-BM). Après SH3-BM, il existe le domaine de transactivation (TAD) et le motif de liaison au domaine PDZ (PDZ-BM).
Fonction
YAP1 est un coactivateur transcriptionnel. Ses activités de prolifération et d'oncogène proviennent principalement d'interactions avec les facteurs de transcription de la famille TEAD. Ces facteurs peuvent réguler positivement les gènes qui favorisent la croissance cellulaire et inhibent l'apoptose. Plusieurs partenaires fonctionnels de YAP1 ont été identifiés, notamment RUNX, SMADs, p73, ErbB4, TP53BP2, LATS1/2, PTPN14, AMOTs et ZO1/2. YAP1 et sa protéine homologue proche TAZ (WWTR1) sont des effecteurs majeurs de la voie suppresseur de tumeur Hippo.
Lorsque la voie Hippo est activée, YAP1 et TAZ sont phosphorylés sur un résidu sérine puis scellés dans le cytoplasme par les protéines 14-3-3.
Lorsque la voie Hippo n'est pas activée, YAP1/TAZ pénètre dans le noyau et régule l'expression des gènes. Il a été rapporté que les gènes régulés par YAP1 comprennent Birc2, Birc5, le facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF), l'hormone régulatrice des acides aminés (AREG), Cyr61, Hoxa1 et Hoxc13. Il a également été démontré que YAP/TAZ agit comme des capteurs de rigidité, régulant la mécanotransduction indépendamment de la voie de signalisation Hippo.
Règlement
Régulation biochimique
D'un point de vue biochimique, YAP participe et est régulé par la voie de signalisation Hippo. Cette voie de signalisation consiste en une cascade d'enzymes kinases qui conduit à « l'inactivation » de YAP et de TAZ. Dans cette cascade de signalisation, la TAO kinase phosphoryle la boucle d'activation de la kinase de type Ste20 MST1/2 (Thr183 pour MST1 et Thr180 pour MST2). MST1/2 actif phosphoryle ensuite SAV1 et MOB1A/B, des protéines d'échafaudage qui aident au recrutement et à la phosphorylation de LATS1/2. LATS1/2 peut également être phosphorylé par deux ensembles de MAP4K. LATS1/2 rephosphoryle YAP et TAZ, les liant à 14-3-3, entraînant le blocage de YAP et TAZ dans le cytoplasme.
Mécanotransduction
De plus, YAP est régulé par des signaux mécaniques, tels que la rigidité de la matrice extracellulaire (ECM), la déformation, la contrainte de cisaillement ou la zone d'adhésion, et ces processus reposent sur l'intégrité du cytosquelette. On pense que ces phénomènes de localisation induits mécaniquement sont causés par divers facteurs tels que les changements de taille des pores provoqués par l'aplatissement nucléaire, les canaux ioniques mécanosensibles de la membrane nucléaire et la stabilité mécanique des protéines. Ces facteurs mécaniques ont également été associés à certaines cellules cancéreuses, affectant leur comportement par le biais d'un ramollissement nucléaire et d'une rigidité plus élevée de l'ECM.
Le phénotype d'adoucissement nucléaire des cellules cancéreuses favorise l'aplatissement nucléaire, conduisant à la localisation de YAP, ce qui peut expliquer sa surexpression dans les cellules cancéreuses et son rôle dans la promotion de la prolifération.
Importance clinique
Cancer
La dérégulation de l'activité transcriptionnelle médiée par YAP/TAZ est associée au développement d'une croissance cellulaire anormale, et une hyperactivation de YAP et de TAZ est observée dans de nombreux cancers. Par conséquent, YAP1 est considéré comme une cible potentielle pour le traitement anticancéreux. YAP est identifié comme un proto-oncogène mais peut également agir comme suppresseur de tumeur dans différents contextes cellulaires.
En tant que cible de la drogue
L'oncogène YAP1 devient la cible du développement de nouveaux médicaments contre le cancer. Certains petits composés sont connus pour perturber le complexe YAP1-TEAD ou bloquer la fonction de liaison du domaine WW. Ces petites molécules représentent des composés parents potentiels pour le développement de thérapies destinées à traiter les patients cancéreux présentant des oncogènes YAP améliorés ou surexprimés.
Neuroprotection
La voie de signalisation Hippo/YAP peut jouer un rôle neuroprotecteur en réduisant les dommages à la barrière hémato-encéphalique après une lésion d'ischémie/reperfusion cérébrale.
Mutations
Des mutations hétérogènes de perte de fonction du gène YAP1 ont été identifiées dans deux familles présentant des malformations oculaires majeures, avec ou sans caractéristiques oculaires externes supplémentaires telles qu'une perte auditive, une fente labio-palatine, une déficience intellectuelle et une maladie rénale.
Dans la conception modulaire de YAP1, comment ces caractéristiques structurelles uniques affectent-elles ses fonctions biologiques clés et ses applications cliniques potentielles ?
