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YAP1 et la voie de signalisation Hippo : comment détermine-t-elle la vie, la mort et la croissance des cellules ?
YAP1 (protéine 1 associée au oui) est un corégulateur transcriptionnel qui a attiré l'attention pour sa capacité à favoriser la croissance cellulaire et à inhiber la transcription des gènes apoptotiques. En tant que composant essentiel de la voie de signalisation Hippo, YAP1 joue un rôle important dans la régulation des processus biologiques tels que la taille des organes, la régénération et la formation de tumeurs. Cet article examinera en profondeur la structure et la fonction de YAP1 et explorera comment il joue un rôle clé dans le cycle de vie cellulaire.
Structure de YAP1
Le clonage du gène YAP1 a permis aux scientifiques d’identifier un domaine protéique modulaire appelé domaine WW. Initialement, deux isoformes d’épissage du produit du gène YAP1 ont été identifiées et nommées YAP1-1 et YAP1-2. La différence entre les deux est que YAP1-2 possède 38 acides aminés supplémentaires, qui codent le domaine WW.
Fonction de YAP1De plus, la structure modulaire de YAP1 contient également une région riche en proline suivie d'une région TID qui interagit avec les facteurs de transcription TEAD. Ceci est suivi par un seul domaine WW (caractéristique de YAP1-1) ou deux domaines WW (caractéristique de YAP1-2), suivis du SH3-BM et du TAD.
En tant que coactivateur transcriptionnel, les activités prolifératives et oncogènes de YAP1 sont principalement déterminées par la liaison aux facteurs de transcription de la famille TEAD. Ces facteurs de transcription régulent à la hausse les gènes qui favorisent la croissance cellulaire et inhibent l’apoptose. YAP1 travaille également avec plusieurs partenaires fonctionnels, notamment RUNX, SMADs, TP53BP2 et d'autres.
Régulation de YAP1Dans la voie de signalisation du suppresseur de tumeur Hippo, YAP1 et son proche parent TAZ sont des effecteurs majeurs. Lorsque la voie de signalisation est activée, YAP1 et TAZ sont phosphorylés sur un résidu de tyrosine et sont séquestrés dans le cytoplasme par les protéines 14-3-3. En revanche, lorsque la signalisation Hippo est inactivée, YAP1 et TAZ pénètrent dans le noyau et régulent l’expression des gènes.
Régulation biochimique
Au niveau biochimique, YAP1, en tant que composant de la voie de signalisation Hippo, est régulé par une cascade de kinases. Cette réaction déclenche une série d’événements de phosphorylation, conduisant finalement à l’inhibition de YAP1 et TAZ et à leur exclusion du noyau.
Contrôle mécanique
La localisation de YAP1 est également affectée par des signaux mécaniques, notamment la rigidité de la matrice extracellulaire et la surface cellulaire, qui sont étroitement liées à l'intégrité du cytosquelette. Ces facteurs mécaniques sont impliqués dans le comportement des cellules cancéreuses et peuvent contribuer à la forte expression et à la prolifération de YAP1 dans les cellules tumorales.
Importance clinique CancerL’activité transcriptionnelle dérégulée de YAP1 est étroitement associée à une croissance cellulaire anormale et au développement du cancer. Étant donné que YAP1 est surexprimé dans une variété de cancers, il est devenu une cible thérapeutique potentielle. Cependant, selon le contexte cellulaire, YAP1 peut également agir comme suppresseur de tumeur.
Comme cibles de médicaments
YAP1 est une cible pour le développement de médicaments à grande échelle, et les chercheurs ont découvert que certaines petites molécules peuvent interférer avec la liaison de YAP1 à TEAD ou inhiber la fonction du domaine WW. Ces petites molécules fournissent des indices pour des approches thérapeutiques potentielles pour traiter les patients atteints de cancers présentant une expression élevée ou une amplification de YAP1.
Neuroprotection
La voie de signalisation Hippo/YAP peut également jouer un rôle neuroprotecteur en réduisant la rupture de la barrière hémato-encéphalique lors d'une lésion d'ischémie/reperfusion.
Mutation
Des mutations hémizygotes avec perte de fonction dans le gène YAP1 ont été trouvées dans certaines familles, et ces membres de la famille présentent des malformations oculaires majeures et peuvent être accompagnés d'autres caractéristiques telles que la surdité, une fente labiale et palatine, une déficience intellectuelle et une insuffisance rénale. maladie.
Avec les progrès de la science, YAP1 et son rôle dans la voie de signalisation Hippo sont devenus des sujets de recherche de plus en plus brûlants. À l'avenir, il pourrait y avoir davantage d'innovations thérapeutiques ciblant YAP1. Cela conduira-t-il à de nouvelles façons de lutter contre le cancer ?
