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Des réactifs aux produits : comment chaque étape du processus de cyclisation des radicaux libres est-elle contrôlée avec précision ?
En chimie organique, la cyclisation des radicaux libres est un processus de transformation important qui génère des produits cycliques via des intermédiaires radicaux libres. Le processus peut généralement être divisé en trois étapes de base : la génération sélective de radicaux libres, la cyclisation des radicaux libres et la conversion des radicaux libres cyclisés en produits finaux. Dans ces réactions de cyclisation, la manière de contrôler la vitesse et la sélectivité de chaque étape reste un sujet de recherche qui a reçu une large attention.
Introduction à la réaction de cyclisation radicalaire
Les réactions de cyclisation radicalaire produisent généralement des produits monocycliques ou polycycliques. Comme il s'agit de modifications au sein de la molécule, la rapidité et la sélectivité de la réaction sont souvent très évidentes. La génération sélective de radicaux libres de ces réactions peut être obtenue sur des atomes de carbone auxquels sont attachés divers groupes fonctionnels. Une grande variété de réactifs sont utilisés et ces réactions sont généralement réalisées dans des conditions douces avec une tolérance élevée aux groupes fonctionnels.
La nature intrinsèquement non chargée des intermédiaires radicaux libres signifie que ces conditions de réaction ont tendance à être douces et permettent l'utilisation d'une gamme de solvants différents.
L'étape de cyclisation des radicaux libres implique généralement l'attaque de radicaux libres sur plusieurs liaisons. Une fois cette étape terminée, les radicaux libres cyclisés générés seront consommés par l'action de piégeurs, de processus de fragmentation ou de réactions de transfert d'électrons. Les cycles à cinq et six chaînons sont les produits les plus courants de ce type de réaction, tandis que la formation de petits et de grands cycles est relativement rare. Une cyclisation efficace des radicaux libres nécessite que trois conditions soient remplies : il doit y avoir une méthode pour générer sélectivement des radicaux libres, la vitesse de cyclisation doit être plus rapide que la capture des radicaux libres initialement générés et toutes les étapes doivent être plus rapides que les réactions secondaires indésirables, telles que en tant que radical libre Se recombine ou réagit avec un solvant.
Mécanisme et stéréochimie
Mécanisme dominant
En raison de l’existence de multiples agents générateurs et capturants de radicaux libres, il n’est pas réaliste d’identifier un seul mécanisme dominant. Cependant, une fois le radical libre généré, il peut réagir avec de multiples liaisons de manière intramoléculaire pour former des intermédiaires radicaux cyclisés. Ces réactions peuvent être divisées en attaques de « boucle externe » et de « boucle interne » :
L'attaque exo-anneau signifie que le radical libre est à l'extérieur de l'anneau après la réaction, tandis que l'attaque endo-anneau signifie que le radical libre est à l'intérieur de l'anneau nouvellement formé.
Dans de nombreux cas, la cyclisation exocyclique est favorisée par rapport à la cyclisation endocyclique. La présence de radicaux peut affecter la stabilité de ces états de transition, ce qui peut à son tour avoir un impact profond sur la sélectivité du site de réaction. En prenant comme exemple le groupe carboné en position 2, il peut favoriser la fermeture du cycle 6-endo, tandis que les groupes carbonés en position 1,2, 1,3 et 1,4 sont plus propices à la fermeture du cycle 5- anneau exo.
Stéréosélectivité
La stéréosélectivité des cyclisations radicalaires est souvent très élevée et dépend principalement de l'état de transition lors de la réaction. Pour améliorer la stéréosélectivité de la réaction, le substituant peut être placé à la position de quasi-équilibre de l'état de transition pour obtenir des produits cis ou trans. Pour les substrats contenant des centres stéréogènes, la stéréosélectivité entre les radicaux libres et les liaisons multiples peut également être assez évidente.
Portée et limites
Méthodes de génération de radicaux libres
L'utilisation d'hydrures métalliques (tels que les hydrures d'étain, de silicium et de mercure) pour générer des radicaux libres est une méthode courante, mais la principale limitation de cette méthode est que les radicaux libres initialement générés peuvent être réduits. L'algorithme de fragmentation évite ce problème en incorporant le réactif de verrouillage dans le substrat. Pendant ce temps, la méthode de transfert d’atome utilise le processus de transfert d’un atome d’un matériau de départ tertiaire à un radical cyclique. Ces méthodes utilisent généralement de petites quantités de réactifs faibles, évitant ainsi efficacement les problèmes causés par l’utilisation d’agents réducteurs puissants.
Taille de la bague
D’une manière générale, il n’est pas facile de générer de petits anneaux par cyclisation radicalaire. Néanmoins, la formation de petits anneaux est possible si le radical cyclisé peut être piégé avant sa réouverture. De plus, la cyclisation radicalaire peut également générer des cycles polycycliques et macrocycliques, et la sélectivité et le rendement des cycles dans ces processus peuvent être contrôlés.
Comparaison avec d'autres méthodes
Par rapport à la cyclisation cationique, qui est généralement un contrôle thermodynamique. Les cyclisations radicalaires sont généralement beaucoup plus rapides que les cyclisations anioniques et évitent les réactions secondaires de β-élimination. Cependant, par rapport à ces méthodes, la limitation majeure de la cyclisation des radicaux libres réside dans ses réactions secondaires potentielles.
Conditions et procédures expérimentales
Conditions typiquesLes réactions radicalaires doivent être effectuées sous une atmosphère inerte car l'oxygène moléculaire est un radical triplet et interfère avec les intermédiaires radicaux libres. Étant donné que les taux relatifs de plusieurs processus ont un impact significatif sur la réaction, les concentrations doivent être soigneusement ajustées pour optimiser les conditions de réaction. La réaction est généralement réalisée dans un solvant à énergie de dissociation de liaison élevée, tel que le benzène, le méthanol ou le trifluorure de phényle. Même la réaction dans des conditions aqueuses est acceptable car la liaison O-H de l’eau a une forte énergie de dissociation de liaison.
Exemple de programme
Une procédure typique consiste à faire refluxer un mélange de bromoformate, d'AIBN et d'hydrure trioctylstanneux dans du benzène sec pendant une heure, puis à isoler le produit souhaité par chromatographie. Cette réaction peut synthétiser le composé cible avec un rendement élevé.
Les processus de cyclisation des radicaux libres démontrent un contrôle exquis sur les réactions chimiques, et il est fascinant de comprendre comment ils atteignent une sélectivité et une efficacité aussi élevées au niveau microscopique.
