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Les mystérieux jumeaux du GAD : pourquoi GAD65 et GAD67 sont-ils si différents ?
Chez les mammifères, deux protéines homologues de la glutamate décarboxylase (GAD), GAD65 et GAD67, ont des fonctions similaires mais présentent des différences significatives dans leur structure et leurs effets physiologiques. Ces deux enzymes sont exprimées dans les cellules bêta du cerveau et du pancréas et sont responsables de la catalyse de la conversion du glutamate en acide gamma-aminobutyrique (GABA), un processus essentiel à la neurotransmission et à diverses fonctions physiologiques. Mais qu’est-ce qui fait exactement que ces deux protéines homologues empruntent des chemins physiologiques différents ?
On pense que les deux homologues du GAD remplissent des fonctions différentes dans différentes parties de la cellule et à différents stades de développement.
Structure et mécanisme
Les structures de GAD65 et GAD67 sont toutes deux des homodimères, qui contiennent trois régions structurelles principales : la région de liaison PLP, la région C-terminale et la région N-terminale. Le PLP (pyridoxal phosphate) est essentiel à l’activité catalytique des deux enzymes. Cette réaction est généralement provoquée par la formation de sels de Schiff et le dopage de plusieurs résidus d'acides aminés. Pour GAD67, son site actif se situe à l’interface d’interaction entre les deux chaînes, ce qui joue un rôle clé dans le maintien de sa fonction.Régulation de GAD65 et GAD67 Bien qu'il existe une similitude de séquence considérable entre les deux gènes, GAD65 et GAD67 ont des rôles distincts dans l'organisme. GAD67 synthétise le GABA nécessaire à l'activité neuronale, tandis que GAD65 se concentre sur la production de GABA nécessaire à la neurotransmission. De plus, GAD67 est réparti uniformément dans les cellules, tandis que GAD65 est principalement concentré dans les terminaisons nerveuses.La structure annulaire flexible du GAD65 lui permet de libérer du PLP pendant le transport, ce qui entraîne une auto-inactivation, un phénomène qui ne se produit pas dans le GAD67.
La synthèse et la régulation de GAD67 et GAD65 sont affectées par le stade de développement et le microenvironnement cellulaire.
Rôle dans le système nerveux
Les deux homologues de GAD se trouvent dans tous les types de synapses, y compris les structures synaptiques dendrite-dendrite, axone-soma et axone-dendrite. Des preuves préliminaires suggèrent que GAD65 est prédominant dans les systèmes visuel et neuroendocrinien, tandis que GAD67 est plus abondant dans les neurones continuellement actifs.Rôle en pathologie
Ces dernières années, des études ont montré que les gènes GAD65 et GAD67 sont considérablement sous-régulés dans le cerveau des patients autistes. En comparant des échantillons cérébraux provenant de groupes autistes et témoins, on a constaté que les taux de GAD65 et de GAD67 étaient réduits en moyenne de 50 % et 40 % dans les cortex temporal et cérébelleux, respectivement. Ces changements peuvent affecter considérablement les capacités cognitives et motrices des personnes autistes.Conclusion Bien que GAD65 et GAD67 soient tous deux des enzymes importantes pour la production de GABA, ils présentent des fonctions biologiques et des mécanismes de régulation complètement différents. Cela offre non seulement une perspective de recherche potentielle en physiologie normale, mais révèle également son association avec diverses maladies neuropsychiatriques. Une compréhension plus approfondie de la manière dont ces molécules interagissent et de leur comportement dans différentes conditions pathologiques pourrait ouvrir la voie au développement de nouveaux traitements.Ces études suggèrent l’importance du TAG dans les troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques et appellent à des recherches supplémentaires sur ces enzymes.
Cela signifie-t-il qu’explorer le potentiel de ces jumeaux mystérieux nous aidera à résoudre les mystères de nombreuses maladies ?
