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L’art caché du développement de médicaments : comment créer des médicaments plus puissants grâce à des analogues synthétiques ?
Le processus de développement de médicaments est comme une aventure, avec une exploration et une révision constantes, qui ouvre finalement la voie à la santé humaine. Dans ces efforts, l'étape H2L (Hit to Lead) joue un rôle indispensable. Il s’agit d’un processus qui combine les résultats préliminaires du criblage des composés avec un processus d’optimisation limité pour identifier les principaux composés potentiels.
L'ensemble du processus de découverte de médicaments suit généralement les étapes suivantes : Validation de la cible (TV) → Développement de tests → Criblage à haut débit (HTS) → H2L (Hit to Lead) → Optimisation des leads (LO) → Développement préclinique → Développement clinique. Au stade H2L, une fois les composés initialement sélectionnés confirmés et évalués, les analogues synthétiques sont développés pour augmenter le nombre de composés candidats efficaces.
Les composés sélectionnés lors de la sélection préliminaire ont généralement des affinités de liaison sur les cibles biologiques dans la plage micromolaire (10-6 M), et grâce à une optimisation limitée de H2L, les affinités de ces composés sont souvent possibles. être améliorée de plusieurs ordres de grandeur, atteignant la gamme nanomolaire (10-9 M).
Au stade H2L, les composés « hit » initialement sélectionnés doivent d'abord être confirmés. Ce processus comprend un certain nombre de méthodes importantes, telles que les tests de confirmation, les courbes dose-réponse, les tests orthogonaux, le dépistage secondaire, etc. Ces tests aident les chercheurs à déterminer l’efficacité d’un composé et sa sélectivité pour les cibles biologiques.
Une étude a montré que sur 5 000 composés potentiels, un seul parvient au développement clinique et devient finalement un médicament approuvé.
Confirmation et extension
Une fois le « succès » confirmé, l'équipe sélectionnera plusieurs groupes de nouveaux composés pour une exploration plus approfondie sur la base des résultats de divers tests. Les groupes de composés idéaux présentent généralement les caractéristiques suivantes : une affinité élevée pour la cible (moins de 1 μM), une sélectivité pour d'autres cibles, des effets significatifs dans les analyses cellulaires et de bons indicateurs de similarité des médicaments. Ensuite, les chercheurs commenceront à synthétiser différents composés similaires afin de comprendre leurs relations structure-activité (QSAR).
Au cours du processus de synthèse de médicaments, les chimistes médicinaux utiliseront des méthodes de chimie combinatoire, de chimie à haut débit ou de chimie organique classique pour synthétiser des composés apparentés.
Étape d'optimisation pilote
Entrez dans l'étape d'optimisation des composés principaux, dans le but de synthétiser des composés plus puissants, avec une activité hors cible réduite et des prédictions pharmacocinétiques in vivo raisonnables. Ce processus d'optimisation est réalisé grâce à la modification chimique des structures « touchées » sur la base des relations structure-activité (SAR) et des informations structurelles obtenues à partir d'une conception basée sur la structure.
L'équipe de recherche effectuera des tests expérimentaux sur des modèles d'efficacité animaux et effectuera une analyse ADMET (pharmacocinétique in vitro et in vivo) pour confirmer l'efficacité et la sécurité des composés.
Bonnes pratiques
À des fins éducatives, la Fédération européenne de chimie médicinale et de biologie chimique (EFMC) a partagé une série de webinaires, notamment les meilleures pratiques en matière de recherche de résultats et d'études de cas de génération de résultats.
Dans cette aventure scientifique en quête d'innovation, le processus de synthèse d'analogues n'est pas seulement un défi technique, mais aussi une mission importante pour améliorer la santé humaine. Quel genre d’art caché attend d’être découvert dans la conception de futurs médicaments ?
