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La danse secrète de la découverte de médicaments : comment trouver l’étoile de demain parmi de nombreux composés ?
Hit to Lead (H2L) est une étape importante dans la découverte de nouveaux médicaments. Il s'agit du processus d'évaluation de petites molécules sélectionnées à partir d'un criblage à haut débit (HTS). Série d'étapes. À ce stade, les chercheurs confirmeront et effectueront une optimisation limitée des composés « à succès » qui ont été initialement examinés pour trouver d'éventuels composés phares, qui seront ensuite avancés vers l'étape suivante de la découverte de médicaments : l'optimisation des pistes (LO). L'ensemble du processus de découverte de médicaments suit généralement le chemin suivant : validation de la cible (TV) → développement du test → criblage à haut débit (HTS) → hit to lead (H2L) → optimisation du composé principal (LO) → développement préclinique → développement clinique.
Au stade Hit to Lead, les chercheurs sont généralement confrontés à une tâche difficile : seuls 5 000 composés qui entrent dans la découverte de médicaments et le développement préclinique ont le potentiel de devenir éventuellement des médicaments approuvés.
Dans cette phase, les premières étapes consistent à confirmer et à évaluer les composés initiaux criblés par HTS. Ces validations comprennent généralement de nouveaux tests, des courbes dose-réponse, des tests orthogonaux et des tests fonctionnels basés sur les cellules. Grâce à ces méthodes, les chercheurs peuvent garantir que les composés testés sont actifs et reproductibles contre des cibles biologiques spécifiques.
En règle générale, ces composés d'écran initiaux présentent des affinités de liaison à leurs cibles biologiques dans la gamme de concentrations micromolaires, et après une optimisation H2L limitée, ces affinités peuvent souvent être améliorées jusqu'à la gamme nanomolaire.
Le processus de « confirmation de la grève » étant terminé, l’étape suivante est « l’extension de la grève ». À ce stade, l’équipe de recherche sélectionnera plusieurs groupes de composés en fonction des caractéristiques confirmées des composés qui présentent une affinité, une sélectivité et une efficacité élevées. Les groupes de composés idéaux nécessitent également généralement des propriétés similaires à celles des médicaments, une liaison faible à modérée à l'albumine sérique humaine et une faible interférence avec les enzymes P450 et la P-glycoprotéine.
Parmi les composés sélectionnés, l’accent sera mis sur la faisabilité synthétique, la stabilité des composés et leurs performances dans les modèles animaux, qui sont des éléments essentiels dans le processus de découverte de nouveaux médicaments.
Après la phase H2L, les chercheurs sélectionnent trois à six séries de composés pour une exploration plus approfondie, y compris des tests de relation quantitative structure-activité (QSAR). Cette phase se concentre sur le développement de composés phares avec une activité améliorée, des effets secondaires réduits et une pharmacocinétique adaptée. Cela signifie que la structure du composé sera ajustée au niveau moléculaire en fonction des connaissances existantes sur les relations structure-activité.
À ce stade, les chercheurs doivent non seulement s'appuyer sur des stratégies d'optimisation chimique, mais aussi mener des tests expérimentaux sur des modèles d'efficacité animale. De telles mesures peuvent garantir la faisabilité et l'efficacité du médicament final dans les applications cliniques.
Les bonnes pratiques sont essentielles durant le processus de découverte de médicaments, en particulier au stade H2L. À des fins éducatives, la Fédération européenne de chimie médicinale et de biologie chimique (EFMC) a partagé une série de webinaires, notamment « Meilleures pratiques en matière de découverte de hits » et « Études de cas en génération de hits ».
Avec les progrès de la science et de la technologie, les moyens de criblage et d’optimisation des composés deviendront de plus en plus diversifiés et nous pourrions assister à des changements révolutionnaires dans la découverte de médicaments dans les prochaines années. Mais dans ce processus apparemment certain, combien de défis cachés attendent encore que nous les surmontions ?
