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Pourquoi RAGE est-il appelé « récepteur de reconnaissance de formes » ? Quels sont ses super pouvoirs ?
RAGE (récepteur des produits finaux de glycation avancés) est un récepteur transmembranaire de 35 kilodaltons qui appartient à la superfamille des immunoglobulines et a été décrit pour la première fois par Neeper et al. Ce récepteur tire son nom de sa capacité à se lier aux produits finaux de glycation avancée (AGE), qui sont principalement des glycoprotéines non modifiées de manière enzymatique par la réaction de Maillard. RAGE est souvent appelé récepteur de reconnaissance de formes en raison de sa fonction inflammatoire dans l’immunité innée et de sa capacité à détecter une classe de ligands via un motif structurel commun.
RAGE peut se lier à divers ligands, ce qui lui permet de jouer un rôle important dans les réponses immunitaires et inflammatoires.
De plus, RAGE peut se lier à un autre ligand agoniste, la protéine B1 à haute mobilité (HMGB1). HMGB1 est une protéine intracellulaire de liaison à l'ADN qui est essentielle au remodelage des ribosomes et peut être libérée passivement par les cellules nécrotiques ou par sécrétion active par les macrophages, les cellules tueuses naturelles et les cellules dendritiques. On pense que l’interaction de RAGE avec ses ligands provoque l’activation de gènes pro-inflammatoires. En raison de l'augmentation des niveaux de ligands RAGE dans le diabète ou d'autres maladies chroniques, on a émis l'hypothèse que ce récepteur joue un rôle causal dans les maladies inflammatoires allant des complications diabétiques à la maladie d'Alzheimer et même à certaines tumeurs.
Différentes isoformes de RAGE peuvent potentiellement fournir des contre-mesures thérapeutiques, en particulier dans les situations impliquant une inflammation chronique.
Les isoformes de la protéine RAGE, communément appelées RAGE soluble ou sRAGE, manquent de domaines transmembranaires et de signalisation et peuvent s'opposer aux effets délétères du récepteur complet et ont attiré beaucoup d'attention pour le développement de thérapies contre les maladies liées à RAGE. Le gène RAGE est situé dans la région du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) III du chromosome 6. Il est composé de 11 exons et de 10 introns. La longueur du gène est d'environ 1 400 paires empilées (pb), y compris des parties avec des régions promotrices se chevauchant du PBX2. gène.
Les caractéristiques structurelles de RAGE lui permettent d'exister sous deux formes principales : la forme liée à la membrane (mRAGE) et la forme soluble (sRAGE). La forme liée à la membrane de RAGE se compose de trois composants principaux : une région extracellulaire composée de trois domaines de type immunoglobuline (y compris un domaine variable de type V et deux domaines membranaires constants de type C, ainsi que des régions intracellulaires) ; critique pour la signalisation. En revanche, RAGE soluble ne contient que le domaine extracellulaire et manque de domaines transmembranaires et intracellulaires.
Les caractéristiques structurelles de mRAGE sont essentielles à l'activation des voies de l'inflammation et du stress oxydatif, tandis que sRAGE exerce un effet protecteur en inhibant ces voies.
Le RAGE lié à la membrane (mRAGE) fonctionne comme un récepteur cellulaire qui active les voies du stress inflammatoire et oxydatif lors de la liaison du ligand. Cela permet son implication dans diverses pathologies, telles que le diabète, les maladies neurodégénératives et les maladies cardiovasculaires, entre autres. Le RAGE soluble (sRAGE) agit comme un récepteur leurre, circulant dans la circulation sanguine et se liant aux ligands de RAGE, les empêchant ainsi d'activer le RAGE lié à la membrane. On pense que des niveaux élevés de sRAGE ont un effet protecteur contre les maladies inflammatoires.
On pense que l'équilibre entre les niveaux de mRAGE et de sRAGE influence l'évolution de la maladie, un excès de mRAGE étant souvent associé à une inflammation et à la progression de la maladie.
Basé sur la structure et la fonction uniques de RAGE, il devient une cible potentielle pour le traitement des maladies chroniques liées à l’inflammation. Les inhibiteurs qui empêchent la liaison du ligand au domaine de type V ont été étudiés pour réduire la signalisation inflammatoire en aval, tandis que les thérapies ciblant le domaine intracellulaire se concentrent sur la perturbation de la signalisation intracellulaire ; De plus, augmenter les niveaux de sRAGE peut constituer une stratégie efficace pour neutraliser les ligands pro-inflammatoires et limiter leur interaction avec mRAGE.
Les divers ligands de RAGE comprennent AGE, HMGB1 et diverses protéines S100. Les interactions de ces ligands déclenchent une série de voies de signalisation en aval, et ces processus constituent des maillons importants dans le développement de l'inflammation chronique et des maladies métaboliques. Le potentiel et la fonctionnalité de RAGE pourraient-ils être la clé de l’avenir des soins médicaux ?
