Language
Country/Area
No result found
Rahasia fase S: Bagaimana sel memutuskan kapan memasuki replikasi DNA?
Dalam siklus sel, fase S dianggap sebagai tahap kritis untuk replikasi DNA, suatu proses yang terjadi antara fase G1 dan G2. Cara mereplikasi genom secara akurat merupakan faktor penting dalam keberhasilan pembelahan sel, sehingga perkembangan fase S diatur dan dipertahankan secara ketat.
Masuknya sel ke fase S dikontrol oleh titik restriksi G1 (R), dan sel akan berkomitmen untuk melanjutkan sisa siklus sel hanya jika nutrisi dan sinyal pertumbuhan mencukupi.
Setelah sel melewati titik ini, sel akan terus memasuki fase S tidak peduli seberapa buruk kondisi lingkungannya. Proses transisi ini tidak dapat diubah dan dikontrol oleh serangkaian jalur molekuler yang mendorong perubahan cepat dan searah dalam keadaan sel.
Misalnya, pertumbuhan sel ragi memicu akumulasi siklin Cln3, yang membentuk kompleks dengan kinase dependen siklin CDK2 untuk mendorong ekspresi gen fase S.
Mekanisme pengaturan serupa juga ada pada sel mamalia. Saat menerima sinyal pertumbuhan eksternal dalam fase G1, siklin D secara bertahap terakumulasi dan membentuk kompleks dengan CDK4/6. Kompleks siklin D-CDK4/6 yang diaktifkan melepaskan faktor transkripsi E2F, memulai ekspresi gen fase S, dan selanjutnya mendorong pelepasan E2F, membentuk lingkaran umpan balik positif.
Inisiasi replikasi DNASelama fase M dan G1, sel-sel menyusun kompleks pra-replikasi yang tidak aktif (pra-RC) di asal replikasi genom. Selama fase S, sel mengubah kompleks proreplikasi ini menjadi garpu replikasi aktif, yang memulai replikasi DNA. Proses ini bergantung pada aktivitas kinase Cdc7 dan berbagai CDK fase S, yang meningkat saat memasuki fase S.
Saat Cdc7 dan CDK fase S memfosforilasi substratnya masing-masing, serangkaian faktor replikasi kedua mengikat kompleks prareplikasi. Pengikatan yang stabil mendorong helikase MCM untuk membuka sebagian kecil DNA paternal dan merekrut protein pengikat DNA untai tunggal (seperti RPA) dan mempersiapkan pemuatan DNA polimerase replikatif dan penjepit geser PCNA.Aktivasi kompleks prareplikasi adalah proses yang diatur dengan ketat dan sangat berurutan.
Pembentukan kembali struktur organisasi
Selama fase S, histon bebas yang disintesis oleh sel dengan cepat dimasukkan ke dalam nukleosom baru. Proses ini terkait erat dengan garpu replikasi dan terjadi tepat sebelum dan setelah kompleks replikasi. Di balik garpu replikasi, reorganisasi nukleosom lama dimediasi oleh faktor perakitan kromatin (CAF) yang terkait longgar dengan protein replikasi.
Titik Pemeriksaan Kerusakan DNAProses ini tidak sepenuhnya memanfaatkan mekanisme semikonservatif yang terlihat dalam replikasi DNA, dan eksperimen pelabelan menunjukkan bahwa replikasi nukleosom sebagian besar bersifat konservatif.
Selama fase S, sel terus-menerus memeriksa genomnya untuk mengetahui adanya kelainan. Ketika kerusakan DNA terdeteksi, tiga "jalur titik pemeriksaan" fase S klasik dimulai yang menunda atau mencegah perkembangan siklus sel lebih lanjut. Jalur-jalur ini tidak hanya mendorong perbaikan DNA tetapi juga mencegah sel memasuki mitosis bila diperlukan.
Misalnya, kinase ATR dan ATM yang aktif dapat menghentikan perkembangan siklus sel dengan mendorong degradasi CDC25A.
Penelitian terkini menunjukkan bahwa pasokan histon yang abnormal dan masalah dengan perakitan nukleosom juga dapat memengaruhi perkembangan fase S. Ketika histon bebas kekurangan dalam sel Drosophila, fase S diperpanjang dan sel-sel terhenti secara permanen dalam fase G2.
Temuan yang mencolok ini mengungkap kompleksitas cara kerja internal fase S dan interaksinya dengan lingkungan seluler, dan menimbulkan pertanyaan tentang bagaimana sel membuat keputusan cepat dalam lingkungan yang berubah cepat.
Di masa depan mempelajari biologi sel, dapatkah kita memperoleh pemahaman yang lebih dalam tentang bagaimana sel secara tepat mengendalikan siklus hidupnya dan menerapkan pengetahuan ini pada bidang medis?
