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Sai quale mutazione genetica causa una grave neutropenia congenita?
La neutropenia congenita grave (SCN) è un gruppo di malattie rare che colpisce principalmente il processo emopoietico del midollo osseo, provocando un deficit congenito di neutrofili. La malattia di solito si manifesta durante l'infanzia ed è associata a infezioni batteriche potenzialmente letali. I sintomi più comuni includono una grave infezione purulenta, che può essere particolarmente fatale nei bambini piccoli.
Il modello di ereditarietà più comune della SCN è l'ereditarietà autosomica dominante, causata principalmente da mutazioni nel gene ELANE. Questo gene codifica per l'elastasi dei neutrofili.
A molti pazienti affetti da NCG possono essere diagnosticate mutazioni ELANE rilevate e provocare neutropenia grave. La condizione fu descritta per la prima volta dal medico svedese Rolf Kostmann nel 1956 e divenne nota come malattia di Kostmann, un sottotipo di SCN.
Tipi di mutazioni genetiche
Esistono molti sottotipi genetici diversi di SCN. SCN1 è la forma più comune e rappresenta dal 60% all'80% di tutti i casi. Altre forme includono da SCN2 a SCN5, ciascuna delle quali è associata a diverse mutazioni genetiche:
SCN1: autosomico dominante, correlato alla mutazione del gene ELANE.SCN2: autosomico dominante, correlato alla mutazione del gene GFI1.SCN3: autosomico recessivo, correlato alle mutazioni del gene HAX1, circa un terzo dei pazienti svilupperà cambiamenti neurologici.SCN4: autosomico recessivo, correlato alla mutazione del gene G6PC3, può essere accompagnato da anomalie strutturali cardiache.SCN5: autosomico recessivo, correlato a mutazioni del gene VPS45, solitamente insensibile al trattamento con fattori di proliferazione.
Inoltre, le mutazioni nel gene WASP sul cromosoma X possono anche causare SCN legata all'X e anche altri geni come SBDS possono essere coinvolti in questo disturbo.
Fisiopatologia
Varie mutazioni genetiche che causano la SCN portano all'apoptosi prematura delle cellule precursori nel midollo osseo, spesso interrompendo lo sviluppo allo stadio iniziale delle cellule blu. Ciò riduce significativamente la produzione di neutrofili, aumentando così il rischio di infezione. Allo stesso tempo, l’espressione genica anomala in alcuni pazienti può anche portare all’instabilità genomica.
Metodi diagnostici
La diagnosi di SCN solitamente comporta un esame clinico dettagliato, esami del sangue e test genetici. I pazienti spesso sviluppano infezioni gravi ripetute a causa della bassa conta dei neutrofili. I test iniziali includono un emocromo completo (CBC) per valutare il livello effettivo della conta dei neutrofili.
L'indicatore diagnostico della SCN è una conta assoluta dei neutrofili (ANC) costantemente inferiore a 500/mm3, solitamente inferiore a 200/mm3.
Inoltre, una biopsia del midollo osseo è anche una procedura consigliata per valutare la funzione emopoietica del midollo osseo ed escludere altre possibili malattie del sangue. Poiché la formazione di SCN avviene nelle fasi iniziali dell’ematopoiesi, nel midollo osseo si osserva tipicamente solo un numero limitato di cellule mature.
Piano di trattamento
Attualmente, il trattamento principale per la SCN è l'iniezione regolare di fattore stimolante le colonie di monociti granulari (filgrastim), che può aumentare significativamente il numero di neutrofili e migliorare la funzione immunitaria. Oltre il 90% dei pazienti affetti da NCG risponde bene a questo trattamento, prolungando significativamente la loro sopravvivenza.
Sebbene il trattamento migliori i tassi di sopravvivenza, le complicanze a lungo termine che possono verificarsi nei pazienti affetti da NCG, come la mielofibrosi e la leucemia mieloide acuta, continuano a destare preoccupazione.
In sintesi, l'identificazione delle mutazioni genetiche è fondamentale per il trattamento e la gestione della SCN. Ciò può non solo aiutare a diagnosticare la malattia, ma anche fornire opzioni terapeutiche mirate per migliorare la qualità della vita del paziente. Tuttavia, pensa che ci siano aree più inesplorate nello studio dei geni che causano malattie?
