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Esplorare la struttura magica di YAP1: qual è il design unico del modulo di questo co-regolatore trascrizionale?
YAP1 (proteina 1 associata a Yes), noto anche come YAP o YAP65, è un coregolatore trascrizionale che promuove la trascrizione dei geni coinvolti nella proliferazione cellulare e inibisce l'espressione dei geni dell'apoptosi. YAP1 è un componente della via di segnalazione Hippo, che regola le dimensioni degli organi, la rigenerazione e la formazione del tumore. È stato originariamente identificato interagendo con il dominio di legame SH3 delle proteine tirosin chinasi Yes e Src.
YAP1 è considerato un potente oncogene e ha una maggiore espressione in una varietà di tumori umani.
Struttura
La clonazione del gene YAP1 ha facilitato l'identificazione di strutture proteiche modulari, in particolare di una regione chiamata dominio WW. Inizialmente sono state identificate due isoforme di giunzione del prodotto del gene YAP1, denominate rispettivamente YAP1-1 e YAP1-2. La differenza tra i due è che YAP1-2 ha un dominio WW extra che codifica 38 aminoacidi. Oltre al dominio WW, la struttura modulare di YAP1 contiene anche una regione ricca di prolina situata all'estremità amminica, seguita da un dominio di interazione del fattore di trascrizione TEAD (TID). Esiste un singolo dominio WW nell'isoforma YAP1-1, mentre l'isoforma YAP1-2 possiede due domini WW seguiti da un motivo di legame SH3 (SH3-BM). Dopo SH3-BM, ci sono il dominio di transattivazione (TAD) e il motivo di legame del dominio PDZ (PDZ-BM).
Funzione
YAP1 è un coattivatore trascrizionale. Le sue attività di proliferazione e oncogene derivano principalmente dalle interazioni con i fattori di trascrizione della famiglia TEAD. Questi fattori possono sovraregolare i geni che promuovono la crescita cellulare e inibiscono l'apoptosi. Sono stati identificati diversi partner funzionali di YAP1, tra cui RUNX, SMADs, p73, ErbB4, TP53BP2, LATS1/2, PTPN14, AMOTs e ZO1/2. YAP1 e la sua proteina omologa TAZ (WWTR1) sono i principali effettori della via di soppressione del tumore Hippo.
Quando la via Hippo viene attivata, YAP1 e TAZ vengono fosforilati su un residuo di serina e quindi sigillati nel citoplasma dalle proteine 14-3-3.
Quando la via Hippo non è attivata, YAP1/TAZ entra nel nucleo e regola l'espressione genica. È stato riportato che i geni regolati da YAP1 includono Birc2, Birc5, il fattore di crescita del tessuto connettivo (CTGF), l'ormone regolatore degli aminoacidi (AREG), Cyr61, Hoxa1 e Hoxc13. È stato anche dimostrato che YAP/TAZ agisce come sensori di rigidità, regolando la meccanotrasduzione indipendentemente dalla via di segnalazione di Hippo.
Regolamento
Regolamentazione biochimica
Da un punto di vista biochimico, YAP partecipa ed è regolato dalla via di segnalazione Hippo. Questa via di segnalazione consiste in una cascata di enzimi chinasi che porta alla "inattivazione" di YAP e TAZ. In questa cascata di segnalazione, la chinasi TAO fosforila il circuito di attivazione della chinasi MST1/2 simile a Ste20 (Thr183 per MST1 e Thr180 per MST2). MST1/2 attivo poi fosforila SAV1 e MOB1A/B, proteine di impalcatura che aiutano nel reclutamento e nella fosforilazione di LATS1/2. LATS1/2 può anche essere fosforilato da due set di MAP4K. LATS1/2 rifosforila YAP e TAZ, legandoli a 14-3-3, determinando il blocco di YAP e TAZ nel citoplasma.
Meccanotrasduzione
Inoltre, YAP è regolato da segnali meccanici, come la rigidità della matrice extracellulare (ECM), la deformazione, lo stress di taglio o l'area di adesione, e questi processi si basano sull'integrità del citoscheletro. Si ritiene che questi fenomeni di localizzazione indotti meccanicamente siano causati da vari fattori come i cambiamenti nella dimensione dei pori causati dall'appiattimento nucleare, i canali ionici della membrana nucleare meccanosensibili e la stabilità meccanica delle proteine. Questi fattori meccanici sono stati collegati anche ad alcune cellule tumorali, influenzandone il comportamento attraverso l’ammorbidimento nucleare e una maggiore rigidità dell’ECM.
Il fenotipo di rammollimento nucleare delle cellule tumorali promuove l'appiattimento nucleare, portando alla localizzazione di YAP, il che potrebbe spiegare la sua sovraespressione nelle cellule tumorali e il suo ruolo nel promuovere la proliferazione.
Significato clinico
Cancro
La deregolamentazione dell'attività trascrizionale mediata da YAP/TAZ è associata allo sviluppo di una crescita cellulare anomala e in molti tumori si osserva un'iperattivazione di YAP e TAZ. Pertanto, YAP1 è considerato un potenziale bersaglio per la terapia antitumorale. YAP è identificato come un proto-oncogene ma può anche agire come soppressore del tumore in diversi contesti cellulari.
Come bersaglio della droga
L'oncogene YAP1 diventa il bersaglio per lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali. È noto che alcuni piccoli composti interrompono il complesso YAP1-TEAD o bloccano la funzione di legame del dominio WW. Queste piccole molecole rappresentano potenziali composti progenitori per lo sviluppo di terapie per il trattamento di pazienti affetti da cancro con oncogeni YAP potenziati o sovraespressi.
Neuroprotezione
La via di segnalazione Hippo/YAP può svolgere un ruolo neuroprotettivo riducendo il danno alla barriera ematoencefalica dopo danno da ischemia/riperfusione cerebrale.
Mutazione
Mutazioni eterogenee con perdita di funzione nel gene YAP1 sono state identificate in due famiglie con malformazioni oculari gravi, con o senza ulteriori caratteristiche oculari esterne come perdita dell'udito, labio e palatoschisi, disabilità intellettiva e malattia renale.
Nella progettazione modulare di YAP1, in che modo queste caratteristiche strutturali uniche influenzano le sue funzioni biologiche chiave e le potenziali applicazioni cliniche?
