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YAP1 e il percorso di segnalazione di Hippo: come determinano la vita, la morte e la crescita delle cellule?
YAP1 (proteina 1 associata a yes) è un coregolatore trascrizionale che ha attirato l'attenzione per la sua capacità di promuovere la crescita cellulare e di inibire la trascrizione dei geni apoptotici. In quanto componente fondamentale del percorso di segnalazione di Hippo, YAP1 svolge un ruolo importante nella regolazione di processi biologici quali le dimensioni degli organi, la rigenerazione e la formazione dei tumori. Questo articolo analizzerà approfonditamente la struttura e la funzione di YAP1 e scoprirà il suo ruolo chiave nel ciclo di vita cellulare.
Struttura di YAP1
La clonazione del gene YAP1 ha permesso agli scienziati di identificare un dominio proteico modulare chiamato dominio WW. Inizialmente sono state identificate due isoforme di splicing del prodotto del gene YAP1, denominate YAP1-1 e YAP1-2. La differenza tra i due è che YAP1-2 ha 38 amminoacidi in più, che codificano il dominio WW.
Funzione di YAP1Inoltre, la struttura modulare di YAP1 contiene anche una regione ricca di prolina seguita da una regione TID che interagisce con i fattori di trascrizione TEAD. Segue un singolo dominio WW (caratteristico di YAP1-1) o due domini WW (caratteristici di YAP1-2), seguiti da SH3-BM e TAD.
In quanto co-attivatore trascrizionale, le attività proliferative e oncogeniche di YAP1 sono guidate principalmente dal legame con i fattori di trascrizione della famiglia TEAD. Questi fattori di trascrizione regolano positivamente i geni che promuovono la crescita cellulare e inibiscono l'apoptosi. YAP1 funziona anche con diversi partner funzionali, tra cui RUNX, SMAD, TP53BP2 e altri.
Regolamentazione di YAP1Nel percorso di segnalazione del soppressore tumorale Hippo, YAP1 e il suo stretto parente TAZ sono i principali effettori. Quando il percorso di segnalazione viene attivato, YAP1 e TAZ vengono fosforilati su un residuo di tirosina e vengono sequestrati nel citoplasma dalle proteine 14-3-3. Al contrario, quando la segnalazione di Hippo è inattiva, YAP1 e TAZ entrano nel nucleo e regolano l'espressione genica.
Regolazione biochimica
A livello biochimico, YAP1, in quanto componente del percorso di segnalazione Hippo, è regolato da una cascata di chinasi. Questa reazione innesca una serie di eventi di fosforilazione che portano infine all'inibizione di YAP1 e TAZ e alla loro esclusione dal nucleo.
Controllo meccanico
La localizzazione di YAP1 è influenzata anche da fattori meccanici, tra cui la rigidità della matrice extracellulare e l'area della superficie cellulare, che sono strettamente correlate all'integrità del citoscheletro. Questi fattori meccanici sono coinvolti nel comportamento delle cellule tumorali e possono contribuire all'elevata espressione e proliferazione di YAP1 nelle cellule tumorali.
Significato clinico CancroL'attività trascrizionale disregolata di YAP1 è strettamente associata alla crescita cellulare anomala e allo sviluppo del cancro. Poiché YAP1 è sovraespresso in diversi tipi di cancro, è emerso come potenziale bersaglio terapeutico. Tuttavia, a seconda del contesto cellulare, YAP1 può anche agire come soppressore tumorale.
Come obiettivi della droga
YAP1 è un obiettivo per lo sviluppo di farmaci su larga scala e i ricercatori hanno scoperto che alcune piccole molecole possono interferire con il legame di YAP1 al TEAD o inibire la funzione del dominio WW. Queste piccole molecole forniscono indizi per potenziali approcci terapeutici per il trattamento di pazienti affetti da tumori che presentano un'elevata espressione o amplificazione di YAP1.
Neuroprotezione
Il percorso di segnalazione Hippo/YAP potrebbe anche svolgere un ruolo neuroprotettivo riducendo la rottura della barriera ematoencefalica durante il danno da ischemia/riperfusione.
Mutazione
In alcune famiglie sono state riscontrate mutazioni emizigoti con perdita di funzione nel gene YAP1, e questi membri della famiglia presentano gravi malformazioni oculari e possono essere accompagnati da altre caratteristiche come sordità, labbro leporino e palatoschisi, disabilità intellettiva e insufficienza renale. malattia.
Con il progresso della scienza, YAP1 e il suo ruolo nel pathway di segnalazione Hippo sono diventati argomenti di ricerca sempre più caldi. In futuro, potrebbero esserci più innovazioni terapeutiche mirate a YAP1. Ciò porterà a nuovi modi per combattere il cancro?
