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Dai reagenti ai prodotti: come viene controllato con precisione ogni passaggio del processo di ciclizzazione dei radicali liberi?
Nella chimica organica, la ciclizzazione dei radicali liberi è un importante processo di trasformazione che genera prodotti ciclici tramite intermedi dei radicali liberi. Il processo può essere generalmente suddiviso in tre fasi fondamentali: generazione selettiva di radicali liberi, ciclizzazione dei radicali liberi e conversione dei radicali liberi ciclizzati nei prodotti finali. In queste reazioni di ciclizzazione, il controllo della velocità e della selettività di ogni passaggio resta un argomento di ricerca che ha ricevuto ampia attenzione.
Introduzione alla reazione di ciclizzazione dei radicali liberi
Le reazioni di ciclizzazione dei radicali liberi solitamente producono prodotti monociclici o policiclici. Poiché si tratta di cambiamenti all'interno della molecola, la rapidità e la selettività della reazione sono spesso molto evidenti. La generazione selettiva di radicali liberi in queste reazioni può essere ottenuta su atomi di carbonio ai quali sono legati diversi gruppi funzionali. Si utilizzano numerosi reagenti diversi e queste reazioni vengono generalmente eseguite in condizioni blande, con elevata tolleranza per i gruppi funzionali.
La natura intrinsecamente priva di carica degli intermedi dei radicali liberi fa sì che queste condizioni di reazione tendano ad essere blande e consentano l'uso di una gamma di solventi diversi.
La fase di ciclizzazione dei radicali liberi generalmente comporta l'attacco dei radicali liberi su legami multipli. Dopo che questa fase è completata, i radicali liberi ciclizzati generati saranno consumati tramite l'azione di scavenger, processi di frammentazione o reazioni di trasferimento di elettroni. Gli anelli a cinque e sei elementi sono i prodotti più comuni di questo tipo di reazione, mentre la formazione di anelli piccoli e grandi è relativamente rara. Per un'efficace ciclizzazione dei radicali liberi sono necessarie tre condizioni: deve esserci un metodo per generare selettivamente i radicali liberi, la velocità di ciclizzazione deve essere più rapida della cattura dei radicali liberi inizialmente generati e tutti i passaggi devono essere più rapidi delle reazioni collaterali indesiderate, come come radicale libero Si ricombina o reagisce con un solvente.
Meccanismo e stereochimica
Meccanismo principale
A causa dell'esistenza di molteplici agenti che generano e catturano i radicali liberi, non è realistico identificare un singolo meccanismo dominante. Tuttavia, una volta generato, il radicale libero può reagire con legami multipli in modo intramolecolare per formare intermedi radicalici ciclizzati. Queste reazioni possono essere suddivise in attacchi "outer loop" e "inner loop":
L'attacco dell'anello eso significa che il radicale libero si trova all'esterno dell'anello dopo la reazione, mentre l'attacco dell'anello endo significa che il radicale libero si trova all'interno dell'anello appena formato.
In molti casi, la ciclizzazione esociclica è favorita rispetto a quella endociclica. La presenza di radicali può influenzare la stabilità di questi stati di transizione, il che a sua volta può avere un profondo impatto sulla selettività del sito di reazione. Prendendo come esempio il gruppo di carbonio in posizione 2, può promuovere la chiusura dell'anello 6-endo, mentre i gruppi di carbonio in posizione 1,2, 1,3 e 1,4 sono più favorevoli alla chiusura dell'anello 5- anello esoterico.
Stereoselettività
La stereoselettività delle ciclizzazioni dei radicali liberi è spesso molto elevata e dipende principalmente dallo stato di transizione durante la reazione. Per migliorare la stereoselettività della reazione, il sostituente può essere posizionato nella posizione di quasi equilibrio dello stato di transizione per ottenere prodotti cis o trans. Per i substrati contenenti centri stereogenici, la stereoselettività tra radicali liberi e legami multipli può essere anche piuttosto ovvia.
Ambito e limitazioni
Metodi di generazione di radicali liberi
L'uso di idruri metallici (come stagno, silicio e idruri di mercurio) per generare radicali liberi è un metodo comune, ma il limite principale di questo metodo è che i radicali liberi generati inizialmente possono essere ridotti. L'algoritmo di frammentazione evita questo problema incorporando il reagente interbloccante nel substrato. Il metodo del trasferimento atomico, invece, sfrutta il processo di trasferimento di un atomo da un materiale di partenza terziario a un radicale ciclico. Questi metodi utilizzano solitamente piccole quantità di reagenti deboli, prevenendo efficacemente i problemi causati dall'uso di forti agenti riducenti.
Misura dell'anello
In generale, non è facile generare piccoli anelli tramite ciclizzazione dei radicali liberi. Tuttavia, la formazione di piccoli anelli è possibile se il radicale ciclizzato può essere intrappolato prima della riapertura. Inoltre, la ciclizzazione dei radicali liberi può anche generare anelli policiclici e macrociclici, e la selettività e la resa degli anelli in questi processi possono essere controllate.
Confronto con altri metodi
Rispetto alla ciclizzazione cationica, che solitamente è un controllo termodinamico. Le ciclizzazioni dei radicali liberi sono solitamente molto più rapide delle ciclizzazioni anioniche ed evitano reazioni collaterali di β-eliminazione. Tuttavia, rispetto a questi metodi, il limite principale della ciclizzazione dei radicali liberi risiede nelle sue potenziali reazioni collaterali.
Condizioni e procedure sperimentali
Condizioni tipicheLe reazioni dei radicali liberi devono essere eseguite in atmosfera inerte perché l'ossigeno molecolare è un radicale tripletto e interferisce con gli intermedi dei radicali liberi. Poiché le velocità relative dei molteplici processi hanno un impatto significativo sulla reazione, le concentrazioni devono essere attentamente regolate per ottimizzare le condizioni di reazione. La reazione viene solitamente effettuata in un solvente con elevata energia di dissociazione del legame, come benzene, metanolo o trifluoruro di fenile. Anche la reazione in condizioni acquose è accettabile perché il legame O-H dell'acqua ha una forte energia di dissociazione del legame.
Programma di esempio
Una procedura tipica consiste nel far rifluire una miscela di bromoformiato, AIBN e idruro triottilstannoso in benzene secco per un'ora e quindi isolare il prodotto desiderato mediante cromatografia. Questa reazione consente di sintetizzare il composto target con elevata resa.
I processi di ciclizzazione dei radicali liberi dimostrano un controllo straordinario sulle reazioni chimiche ed è affascinante comprendere come riescano a raggiungere una selettività e un'efficienza così elevate a livello microscopico.
