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In che modo l'eterozigosi composta modifica il destino delle malattie genetiche?
In genetica medica, l'eterozigosi composta si riferisce al possesso di due o più alleli recessivi diversi in un particolare locus, che possono causare malattie genetiche. In altre parole, quando un organismo ha due alleli recessivi dello stesso gene, ma i due alleli sono diversi (ad esempio, entrambi gli alleli possono essere mutati, ma in siti diversi), l'organismo è un eterozigote composto. L'eterozigosi composta riflette la diversità dei geni che ospitano mutazioni in molte malattie autologhe recessive; molti geni che causano malattie subiscono mutazioni più volte, il che significa che molti disturbi si verificano in individui con due alleli non correlati. Queste malattie sono spesso note come casi recessivi omozigoti di una particolare mutazione in certe popolazioni, ma nelle forme eterozigoti composte, la penetrazione della malattia può essere inferiore perché le mutazioni coinvolte sono solitamente sufficienti in combinazione per colpire l'individuo. Gli effetti non sono così gravi come in pazienti affetti dalla forma classica.
Sebbene si sospettasse da tempo che l'eterozigosi composta causasse malattie genetiche, la conferma diffusa di questo fenomeno non fu possibile fino agli anni '80, quando la tecnologia della reazione a catena della polimerasi rese possibile amplificare e sequenziare i geni. Essere economicamente fattibile. Il modo in cui l'eterozigosi composta influisce sulla manifestazione e sulla gravità delle malattie genetiche è una questione importante, perché la nomenclatura e la classificazione di molte malattie genetiche sono profondamente influenzate dalla loro storia. Molte malattie venivano originariamente osservate e classificate in base alle caratteristiche biochimiche e alla fisiopatologia; prima che fosse disponibile la diagnosi genetica, era praticamente impossibile ottenere una diagnosi molecolare accurata.Ciò fa sì che gli eterozigoti composti sviluppino spesso sintomi più avanti nella vita, e tali sintomi sono relativamente lievi.
Molte malattie genetiche sono in realtà famiglie di malattie correlate che si manifestano negli stessi percorsi metabolici o in percorsi metabolici correlati.
Prendiamo l'emocromatosi, per esempio. Questo nome può riferirsi a diverse malattie genetiche che causano tutte un eccessivo assorbimento di ferro. Tutte queste varianti riflettono carenze nei percorsi metabolici correlati al metabolismo del ferro, ma le mutazioni che causano la malattia da accumulo di ferro nel fegato possono verificarsi in diversi loci genetici. Sebbene la maggior parte dei casi di malattia da accumulo di ferro nel fegato siano omozigoti per le mutazioni più comuni nel gene HFE, l'eterozigosi composta rimane una possibilità in ciascuno dei loci genici associati a questa malattia.
Allo stesso modo, per la malattia da accumulo di ferro nel fegato, il tasso di penetrazione delle mutazioni HFE classiche è incompleto ed è influenzato da molteplici fattori. Pertanto, la presenza di eterozigosi composta per la malattia da accumulo di ferro epatico potrebbe essere più comune di quanto indicato dalla diagnosi patologica. Alcune malattie genetiche hanno un nome più preciso e rappresentano un singolo punto di fallimento in un percorso metabolico.Fattori ambientali quali sesso, dieta e comportamento (ad esempio, abuso di alcol) sono fattori determinanti nella variazione e negli esiti di alcune malattie genetiche.
Ad esempio, la
malattia di Tay-Sachse lamalattia della ceramide GM2sono considerate la stessa malattia, ma sono denominate separatamente e rappresentano condizioni diverse che si verificano quando lo stesso enzima è attivato. Sono richiesti diversi punti di guasto molecolare di una subunità.
In tutte e tre le malattie, l'eterozigosi composta è fondamentale anche per lo sviluppo delle forme varianti. Ad esempio, oltre alla classica forma infantile della malattia di Tay-Sachs, la forma giovanile o adulta può verificarsi a causa dell'eterozigosi composta, solitamente perché un allele causa la classica malattia infantile, mentre l'altro consente una certa attività residua dell'enzima HEXA.
Per fare un altro esempio, anche la fenilchetonuria e la anemia falciforme sono esempi rappresentativi di questo fenomeno. Nei casi specifici di queste malattie, un individuo che possiede sia il gene della falcemia sia un'altra variante del gene della beta-globina manifesterà sintomi indipendentemente dal fatto che gli alleli siano recessivi. Questi esempi suggeriscono che l'eterozigosi composta non solo gioca un ruolo nell'insorgenza di malattie genetiche, ma influenza anche le caratteristiche cliniche che queste manifestano.
Man mano che la ricerca scientifica si approfondisce, aumenta anche la nostra comprensione del modo in cui l'eterozigosi composta influisce sulle malattie genetiche. Questi progressi non solo ci aiuteranno a comprendere e diagnosticare meglio le malattie genetiche, ma potrebbero anche aprire la strada allo sviluppo di strategie di trattamento e misure preventive più efficaci. In futuro, saremo in grado di sfruttare appieno il potenziale della decodifica del genoma per affrontare le sfide poste da diverse malattie genetiche causate dall'eterozigosi composta?
