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In che modo i mitocondri diventano un potenziale fattore scatenante per la malattia di Parkinson?
La malattia di Parkinson (PD) è una malattia neurodegenerativa progressiva la cui causa principale è la morte dei neuroni dopaminergici, che è principalmente dovuta a cambiamenti nell'attività biologica nel cervello.Sebbene siano stati proposti molteplici meccanismi per spiegare la morte neuronale in PD, alcuni di essi sono ancora sconosciuti, in particolare quelli legati alle anomalie mitocondriali.
Sono stati proposti cinque principali meccanismi di morte neuronale, tra cui l'aggregazione proteica, l'interruzione dell'autofagia cellulare, i cambiamenti nel metabolismo cellulare o la funzione mitocondriale, la neuroinfiammazione e l'interruzione della barriera emato-encefalica (BBB).Questi meccanismi combinati possono diventare un fattore chiave per l'ulteriore peggioramento della malattia di Parkinson.
Il primo importante meccanismo di morte neuronale è l'aggregazione proteica.Nel cervello dei pazienti di Parkinson, l'aggregazione di alfa-sinucleina forma corpi di Lewy, che è considerato uno dei marcatori patologici della malattia di Parkinson.
Sebbene sia nota la presenza di corpi di Lewy, recenti studi hanno dimostrato che queste aggregazioni non sono la causa principale della morte ma possono essere il fattore scatenante per altri effetti di collegamento.Con lo sviluppo della malattia, i corpi di Lewy sono apparsi per la prima volta nel bulbo olfattivo e il cervello irradiato e infine accumulati in aree in cui i neuroni dopaminergici sono concentrati, portando a un circolo vizioso di morte neuronale.
Il secondo meccanismo è l'interruzione dell'autofagia.L'autofagia è il processo in cui i componenti interni delle cellule sono degradati e riciclati ed è cruciale per mantenere la funzione cellulare.Nella malattia di Parkinson, meccanismi di autofagia anormale possono portare a degradazione dei mitocondri che non possono procedere normalmente, aggravando ulteriormente il danno neuronale.
Studio mostra che la disfunzione dell'autofagia è associata a molte malattie neurodegenerative, inclusa la malattia di Parkinson, che provoca lo squilibrio correlato alla regolazione della funzione cellulare e accelera la morte neuronale.
Il terzo meccanismo principale prevede la produzione di energia cellulare, vale a dire la funzione dei mitocondri.La disfunzione mitocondriale può ostacolare la produzione di energia e alla fine portare alla morte neuronale.Questo meccanismo coinvolge principalmente complessi Pink1 e Parkin, che sono responsabili della mitofagia.
Pink1 è una proteina che viene solitamente trasportata nei mitocondri e quando i mitocondri sono danneggiati, Pink1 si accumula sulla sua superficie e recluta Parkin per iniziare a distruggere i mitocondri danneggiati.Gli studi hanno dimostrato che le mutazioni del DNA mitocondriale legate all'età aumentano la vulnerabilità a questo meccanismo di morte, accelerando così l'apoptosi neuronale.
Come età, i mitocondri perdono gradualmente la capacità di rimuovere le specie reattive dell'ossigeno (ROS), ma produce ancora ROS, con conseguenti ROS eccessivi e morte cellulare.La relazione tra questo stress ossidativo e la morte neuronale suggerisce l'interazione di più processi patologici.
Il quarto meccanismo è la neuroinfiammazione.Le microglia sono cellule immunitarie intrinseche del sistema nervoso centrale e svolgono un ruolo importante nella risposta al danno ai nervi.La neuroinfiammazione cronica può portare alla degenerazione dei tessuti e alla distruzione di BBB, aggravando ulteriormente la morte neuronale.
Nella malattia di Parkinson, le cellule di microglia entrano in uno stato pro-infiammatorio e i fattori rilasciati possono causare la morte dei motoneuroni e possono formare un ciclo di feedback positivo, con conseguente maggiore morte cellulare.
Il quinto meccanismo è la distruzione della barriera emato-encefalica, che può portare all'ingresso di molecole dannose e alterare la funzione dei neuroni.Nella malattia di Parkinson, questo processo può portare a un miglioramento dell'apoptosi neuronale o del comportamento della morte.
L'interazione tra questi vari meccanismi può provocare una serie di effetti, che alla fine si manifestano nell'abilità motoria del paziente.La morte dei neuroni dopaminergici può portare a disturbi del controllo motorio, mostrando andature tipiche nei pazienti di Parkinson, come gobbo, camminare lento e tremore.
In tutti questi complessi meccanismi, le aberrazioni mitocondriali sembrano essere una delle potenziali detonazioni che portano alla morte neuronale.Ciò ha anche attirato l'attenzione della comunità scientifica.
