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L'arte nascosta dello sviluppo dei farmaci: come creare farmaci più potenti attraverso analoghi sintetici?
Il processo di sviluppo di un farmaco è come un'avventura, con continue esplorazioni e correzioni, che alla fine conducono verso un percorso che porta al miglioramento della salute umana. Tra questi sforzi, la fase H2L (Hit to Lead) svolge un ruolo indispensabile. Si tratta di un processo di utilizzo dei risultati preliminari dello screening dei composti attraverso un processo di ottimizzazione limitato per identificare potenziali composti guida.
L'intero processo di scoperta di un farmaco segue solitamente i seguenti passaggi: validazione del target (TV) → sviluppo del test → screening ad alto rendimento (HTS) → H2L (Hit to Lead) → ottimizzazione del composto principale (LO) → sviluppo preclinico → sviluppo clinico. Nella fase H2L, dopo che i composti di screening iniziali sono stati confermati e valutati, questi vengono espansi ad analoghi sintetici per aumentare il numero di composti candidati efficaci.
I composti identificati nello screening primario hanno generalmente affinità di legame nell'intervallo micromolare (10-6 M) per i target biologici e, attraverso un'ottimizzazione limitata di H2L, le affinità di questi composti sono spesso Può essere è aumentata di diversi ordini di grandezza, raggiungendo l'intervallo nanomolare (10-9 M).
Nella fase H2L, i composti "hit" dello screening iniziale devono essere prima confermati. Questo processo include diversi metodi importanti, come test di conferma, curve dose-risposta, test ortogonali, screening secondario, ecc. Questi test aiutano i ricercatori a determinare l'efficacia di un composto e la sua selettività per un bersaglio biologico.
Uno studio dimostra che su 5.000 potenziali composti, solo uno riesce a entrare con successo nello sviluppo clinico e alla fine diventa un farmaco approvato.
Conferma ed estensione
Una volta confermato un "colpo", il team selezionerà diversi nuovi cluster di composti per ulteriori esplorazioni in base ai risultati di vari test. I cluster di composti ideali presentano in genere le seguenti caratteristiche: elevata affinità per il target (meno di 1 μM), selettività per altri target, significativa efficacia nei test basati sulle cellule e buoni indicatori di somiglianza al farmaco. Successivamente, i ricercatori inizieranno a sintetizzare diversi composti simili per comprenderne le relazioni struttura-attività (QSAR).
Durante la sintesi dei farmaci, i chimici farmaceutici utilizzano metodi di chimica combinatoria, chimica ad alto rendimento o chimica organica classica per sintetizzare composti correlati.
Fase di ottimizzazione pilota
Entrando nella fase di ottimizzazione del composto principale, l'obiettivo è sintetizzare composti con maggiore potenza, ridotta attività off-target e ragionevoli previsioni farmacocinetiche in vivo. Questo processo di ottimizzazione viene ottenuto attraverso la modifica chimica delle strutture “hit”, sulla base delle informazioni strutturali ottenute dalle relazioni struttura-attività (SAR) e dalla progettazione basata sulla struttura.
Il team di ricerca condurrà test sperimentali su modelli animali ed eseguirà analisi ADMET (farmacocinetica in vitro e in vivo) per confermare l'efficacia e la sicurezza dei composti.
Migliori pratiche
A scopo didattico, la Federazione Europea di Chimica Medicinale e Biologia Chimica (EFMC) condivide una serie di webinar, tra cui Best Practices in Hit Finding e Case Studies in Hit Generation.
In questa avventura scientifica volta alla ricerca dell'innovazione, il processo di sintesi di analoghi non è solo una sfida tecnica, ma anche un'importante missione per migliorare la salute umana. Quali arti nascoste aspettano di essere scoperte nella progettazione dei farmaci del futuro?
