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La danza segreta della scoperta dei farmaci: come trovare la stella di domani tra i tanti composti?
Nel processo di scoperta di nuovi farmaci, "Hit to Lead" (H2L) è una fase importante, che rappresenta l'inizio della valutazione di composti di piccole molecole selezionati dalla serie di passaggi di screening ad alto rendimento (HTS). In questa fase, i ricercatori confermeranno i composti "di successo" inizialmente selezionati ed eseguiranno un'ottimizzazione limitata per trovare possibili composti guida. Questi composti guida entreranno ulteriormente nella fase successiva della scoperta del farmaco: Lead Optimization (LO). L'intero processo di scoperta di un farmaco segue generalmente il seguente percorso: validazione del target (TV) → sviluppo del test → screening ad alto rendimento (HTS) → hit-to-lead (H2L) → ottimizzazione del composto principale (LO) → sviluppo preclinico → sviluppo clinico.
Nella fase Hit to Lead, i ricercatori solitamente affrontano un compito molto impegnativo. Solo ogni 5.000 composti che entrano nella fase di scoperta dei farmaci e entrano nello sviluppo preclinico possono infine diventare un farmaco approvato.
In questa fase, il primo passo è confermare e valutare i composti iniziali esaminati da HTS. Queste convalide includono tipicamente test-retest, curve dose-risposta, test ortogonali e test cellulari funzionali. Attraverso questi metodi, i ricercatori possono garantire l'attività e la riproducibilità dei composti selezionati su specifici bersagli biologici.
In genere, i composti di queste schermate iniziali mostrano affinità di legame per i loro target biologici nell'intervallo di concentrazione micromolare e, dopo un'ottimizzazione limitata di H2L, queste affinità possono spesso essere migliorate fino all'intervallo nanomolare.
Una volta completato il processo di "Conferma dello sciopero", il passaggio successivo è "Espansione dello sciopero". A questo punto, il gruppo di ricerca selezionerà diversi gruppi di composti che dimostrano elevata affinità, selettività ed efficacia sulla base delle caratteristiche confermate del composto. I cluster ideali di composti richiedono tipicamente anche somiglianza del farmaco, legame da basso a moderato con l'albumina sierica umana e bassa interferenza con gli enzimi P450 e la glicoproteina P.
Tra i composti selezionati, l'accento sarà posto sulla fattibilità della sintesi, sulla stabilità del composto e sulle sue prestazioni nei modelli animali, che sono elementi indispensabili nel processo di scoperta di nuovi farmaci.
Dopo la fase H2L, i ricercatori selezioneranno da tre a sei serie di composti per un'esplorazione più approfondita, compreso il test delle relazioni quantitative struttura-attività (QSAR). Centrale in questa fase è lo sviluppo di composti guida con attività migliorata, effetti collaterali ridotti e farmacocinetica adeguata. Ciò significa che la struttura del composto verrà modificata a livello molecolare in base alla conoscenza esistente delle relazioni struttura-attività.
In questa fase, i ricercatori non solo devono fare affidamento su strategie di ottimizzazione chimica, ma anche condurre test sperimentali su modelli di efficacia sugli animali. Tali misure possono garantire la fattibilità e l'efficacia del farmaco finale nelle applicazioni cliniche.
Nel processo di scoperta dei farmaci, in particolare nella fase H2L, le buone pratiche sono indispensabili. A fini didattici, la Federazione europea di chimica farmaceutica e biologia chimica (EFMC) ha condiviso una serie di webinar, tra cui "Best Practices in Strike Discovery" e "Case Studies in Strike Generation".
Con il progresso della scienza e della tecnologia, i mezzi di screening e ottimizzazione dei composti diventeranno sempre più diversificati e nei prossimi anni potremmo assistere a cambiamenti rivoluzionari nella scoperta di farmaci. Ma in questo processo apparentemente certo, quante sfide nascoste ci aspettano ancora da superare?
