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Il potere nascosto dei fattori di crescita: come fare in modo che RTK inneschi una reazione a catena di segnalazione cellulare?
I recettori tirosina chinasi (RTK) sono recettori ad alta affinità sulla superficie cellulare, responsabili della ricezione di una varietà di fattori di crescita peptidici, citochine e ormoni. Secondo la ricerca sul genoma umano, sono stati identificati 90 geni unici per la tirosina chinasi, 58 dei quali codificano per i recettori tirosina chinasi. Gli RTK non sono solo regolatori chiave dei normali processi cellulari, ma svolgono anche un ruolo importante nello sviluppo e nella progressione di vari tumori.
La mutazione dei recettori tirosin chinasi può portare all'attivazione di reazioni a catena di segnalazione e avere molteplici effetti sull'espressione proteica.
Struttura e funzione degli RTK
La maggior parte degli RTK sono recettori a subunità singola, ma alcuni recettori esistono in complessi multimerici, come nel recettore dell'insulina, che forma un dimero legato a un disolfuro in presenza di insulina. Ciascun monomero possiede una regione transmembrana idrofobica composta da 25 a 38 aminoacidi, nonché una regione N-terminale extracellulare e una regione C-terminale intracellulare. La regione N-terminale extracellulare contiene una varietà di elementi conservati, come regioni simili alle immunoglobuline (Ig) o regioni simili al fattore di crescita epidermico (EGF), e queste caratteristiche sono uniche per ciascuna sottofamiglia RTK.
La regione C-terminale intracellulare mostra la massima conservazione e contiene la regione catalitica responsabile dell'attività della chinasi, che consente al recettore di catalizzare la propria autofosforilazione e fosforilazione tirosinica dei substrati RTK a valle.
Meccanismo di trasduzione del segnale
Quando i fattori di crescita si legano al dominio extracellulare degli RTK, innescano la dimerizzazione degli RTK adiacenti e attivano rapidamente il dominio chinasico citoplasmatico della proteina. A questo punto, il recettore stesso diventerà il primo substrato della rete chinasica e subirà l’autofosforilazione. Questa fosforilazione modifica la struttura del recettore, fornendo siti di legame per altre proteine contenenti domini di omologia Src 2 (SH2) e di legame con la fosfotirosina (PTB), avviando così varie vie di trasduzione del segnale.
L'attivazione degli RTK può avviare simultaneamente più percorsi di trasduzione del segnale, il che li rende cruciali nella regolazione della proliferazione, della differenziazione cellulare e di altri processi.
Differenze della famiglia RTK
Gli RTK possono essere suddivisi in più famiglie, tra cui il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) e il recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR). Ad esempio, una segnalazione insufficiente della famiglia dell’EGFR porta allo sviluppo di malattie neurodegenerative, mentre un’eccessiva segnalazione dell’EGFR porta alla formazione di una varietà di tumori solidi.
Il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) è un fattore importante che promuove la proliferazione delle cellule endoteliali e la permeabilità vascolare e il suo recettore VEGFR media quasi tutte le risposte cellulari conosciute che interagiscono con il VEGF.
Meccanismo di regolamentazione di RTK
Le vie di segnalazione del recettore tirosina chinasi sono strettamente regolate da molteplici meccanismi di feedback positivo. Poiché gli RTK coordinano numerose funzioni cellulari, una segnalazione eccessiva o insufficiente può portare a gravi disfunzioni cellulari come cancro e fibrosi. Le proteine tirosina fosfatasi (PTP) possono terminare la trasmissione del segnale defosforilando gli RTK attivati e alcuni PTP possono regolare positivamente la trasduzione del segnale e promuovere la proliferazione cellulare.
L'Herstatina è un autoinibitore che può interferire con la funzione dei recettori della famiglia ErbB, riducendo così la proliferazione cellulare e l'attività di segnalazione.
RTK nella terapia farmacologica
A causa del loro ruolo importante in una varietà di anomalie cellulari, tra cui cancro, malattie degenerative e malattie cardiovascolari, gli RTK sono diventati bersagli ideali per la terapia farmacologica. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato diversi farmaci antitumorali mirati agli RTK, come Herceptin, che si lega alla regione extracellulare degli RTK ed è usato per trattare il cancro al seno che sovraesprime HER2.
Come possiamo utilizzare le proprietà di questi recettori per sviluppare opzioni terapeutiche più mirate ed efficaci per migliorare i trattamenti antitumorali esistenti?
