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La chiave per la crescita cellulare: perché la proteina Ras è un interruttore nel percorso MAPK/ERK?
Il processo di crescita cellulare è un meccanismo complesso e raffinato, in cui la via MAPK/ERK (nota anche come via Ras-Raf-MEK-ERK) è un importante canale di messaggi che trasmette segnali dalla superficie cellulare al nucleo. Quando le molecole di segnalazione esterne si legano ai recettori sulla superficie cellulare, inizia questa catena di trasmissione del messaggio. Lo scopo finale del segnale è modificare l'espressione del DNA e promuovere cambiamenti cellulari, come la divisione cellulare.
"La via MAPK/ERK svolge un ruolo chiave in quasi tutte le attività cellulari, in particolare durante la proliferazione e la differenziazione cellulare."
Il nucleo del percorso MAPK risiede nella proteina Ras, una piccola GTPasi. Quando la molecola di segnalazione si lega al recettore, la proteina Ras viene attivata scambiando molecole GTP con molecole GDP. Nella reazione successiva, Ras attiva la RAF chinasi, che attiva ulteriormente altre proteine chinasi, formando una cascata di chinasi che alla fine innesca l'attivazione dei fattori di trascrizione nella cellula.
Processo di attivazione di Ras
Nella via MAPK/ERK, i recettori tirosin chinasi (come il recettore del fattore di crescita epidermico EGFR) vengono attivati da ligandi esterni (come il fattore di crescita epidermico EGF). L'EGF si lega all'EGFR, provocando la fosforilazione dei residui di tirosina del recettore. Successivamente, le proteine docking come GRB2 si legano alla porzione fosforilata del recettore attraverso il suo dominio SH2 e si associano alla proteina SOS che promuove lo scambio nucleotidico. Questo processo attiva Ras e lo converte in uno stato attivo.
"La proteina Ras svolge un importante ruolo di commutazione nella segnalazione cellulare, influenzando direttamente molteplici percorsi di segnalazione a valle."
Reazione a cascata Kase
Quando Ras è attivato, attiva ulteriormente la RAF chinasi. L'attivazione di questa chinasi porta alla fosforilazione della chinasi MAPK/ERK (MEK), che a sua volta attiva MAPK. Queste MAPK erano originariamente chiamate chinasi extracellulari regolate dal segnale (ERK). I loro molteplici bersagli di fosforilazione in definitiva influenzano la traduzione e l'espressione delle proteine quando le cellule ricevono segnali di fattori di crescita, regolando così la crescita e la divisione cellulare.
Regolazione del ciclo cellulare
Il percorso MAPK svolge anche un ruolo cruciale nell'ingresso e nella proliferazione del ciclo cellulare. Quando sono presenti fattori di crescita come l'EGF, innescano l'attivazione dell'EGFR e avviano la trasduzione di una serie di segnali esterni. Questi segnali alla fine portano all’attivazione sostenuta di ERK, un processo fondamentale per la progressione del ciclo cellulare.
"Poiché l'attività dell'ERK è direttamente collegata alla progressione del ciclo cellulare, la trasduzione anomala del segnale spesso porta alla formazione di tumori."
Significato clinico
In molti tumori, come il melanoma, i difetti nel percorso MAPK/ERK portano a una crescita cellulare incontrollata. Ciò ha spinto gli scienziati a ricercare e sviluppare farmaci che possono interferire con questo percorso, come gli inibitori della RAF chinasi e gli inibitori del MEK. Queste terapie hanno mostrato potenzialità nel trattamento di alcuni tipi di cancro e hanno anche stimolato una ricerca approfondita sulle proteine Ras e sui percorsi correlati.
Ovviamente, il percorso MAPK/ERK svolge un ruolo fondamentale nella crescita cellulare e nella carcinogenesi. Si può dire che sia un "interruttore" biologico. Ciò ci porta a chiederci se in futuro verranno sviluppati trattamenti più precisi per regolare questo percorso e portare nuova speranza ai pazienti affetti da cancro.
