Language
Country/Area
No result found
Perché RAGE è chiamato "recettore di riconoscimento di pattern"? Quali superpoteri ha?
RAGE (recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata) è un recettore transmembrana da 35 kilodalton che appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline ed è stato descritto per la prima volta nel 1992 da Neeper et al. Il recettore deve il suo nome alla sua capacità di legarsi ai prodotti finali della glicazione avanzata (AGE), ovvero glicoproteine modificate in modo non enzimatico dalla reazione di Maillard. RAGE è spesso definito recettore di riconoscimento di pattern a causa della sua funzione infiammatoria nell'immunità innata e della sua capacità di rilevare una classe di ligandi attraverso un motivo strutturale comune.
RAGE può legarsi a diversi ligandi, il che gli conferisce un ruolo importante nelle risposte immunitarie e infiammatorie.
Inoltre, RAGE può legarsi a un altro ligando agonista, la proteina B1 del gruppo ad alta mobilità (HMGB1). HMGB1 è una proteina intracellulare legante il DNA, essenziale per il rimodellamento dei ribosomi e che può essere rilasciata passivamente dalle cellule necrotiche o tramite secrezione attiva da parte dei macrofagi, delle cellule natural killer e delle cellule dendritiche. Si ritiene che l'interazione di RAGE con i suoi ligandi porti all'attivazione di geni pro-infiammatori. A causa degli elevati livelli di ligandi RAGE nel diabete e in altre malattie croniche, si è ipotizzato che questo recettore svolga un ruolo patogeno in malattie infiammatorie che vanno dalle complicazioni del diabete al morbo di Alzheimer e persino in alcuni tumori.
Diverse isoforme di RAGE potrebbero rivelarsi utili per fornire strategie terapeutiche, soprattutto in condizioni che comportano infiammazione cronica.
Gli isoformi della proteina RAGE, spesso denominati RAGE solubile o sRAGE, sono privi di domini transmembrana e di segnalazione e possono antagonizzare gli effetti deleteri del recettore a lunghezza intera, suscitando grande attenzione per lo sviluppo di terapie per le malattie correlate a RAGE. Il gene RAGE è localizzato nella regione del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) III del cromosoma 6 ed è costituito da 11 esoni e 10 introni. La lunghezza del gene è di circa 1400 coppie di impilamento (bp), inclusa parte delle regioni promotrici sovrapposte del gene PBX2.
Le caratteristiche strutturali del RAGE determinano due forme principali: legata alla membrana (mRAGE) e solubile (sRAGE). La forma legata alla membrana di RAGE è composta da tre componenti principali: una regione extracellulare costituita da tre domini simili alle immunoglobuline (incluso un dominio di tipo V variabile e due domini di tipo C costanti); regioni di membrana e regioni intracellulari che sono critiche per trasduzione del segnale. Al contrario, il RAGE solubile contiene solo il dominio extracellulare e non ha i domini transmembrana e intracellulare.
Le caratteristiche strutturali di mRAGE sono fondamentali per l'attivazione dei percorsi di stress ossidativo e infiammatorio, mentre sRAGE svolge un ruolo protettivo inibendo questi percorsi.
Il RAGE legato alla membrana (mRAGE) funziona come un recettore cellulare che attiva percorsi di stress ossidativo e infiammatorio al legame con il ligando. Ciò consente il suo coinvolgimento in diverse condizioni patologiche, come il diabete, le malattie neurodegenerative e le malattie cardiovascolari. Il RAGE solubile (sRAGE) agisce come un recettore esca che circola nel flusso sanguigno e si lega ai ligandi RAGE, impedendo loro di attivare il RAGE legato alla membrana. Si ritiene che livelli elevati di sRAGE svolgano un ruolo protettivo nelle malattie infiammatorie.
Si ritiene che l'equilibrio tra i livelli di mRAGE e sRAGE influenzi l'esito della malattia: un eccesso di mRAGE è spesso associato a infiammazione e progressione della malattia.
Grazie alla sua struttura e funzione uniche, RAGE è diventato un potenziale bersaglio per il trattamento delle malattie legate all'infiammazione cronica. Sono stati studiati inibitori che impediscono il legame del ligando al dominio V per ridurre la segnalazione infiammatoria a valle; mentre le terapie che prendono di mira il dominio intracellulare si concentrano sull'interruzione della segnalazione intracellulare. Inoltre, l'aumento dei livelli di sRAGE può rappresentare una strategia efficace per neutralizzare i ligandi proinfiammatori e limitare la loro interazione con mRAGE.
I diversi ligandi di RAGE includono AGE, HMGB1 e varie proteine S100. Le interazioni di questi ligandi innescano una serie di vie di trasduzione del segnale a valle, che sono collegamenti importanti nello sviluppo di malattie infiammatorie e metaboliche croniche. Il potenziale e la funzione di RAGE diventeranno la chiave per la futura terapia medica?
