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遺伝コードの破壊的変異：ナンセンス変異とは何か？
ゲノミクスにおいて、ナンセンス変異とは、DNA 配列を変化させ、転写された mRNA の未熟な終結であるナンセンスコドンを生成する点変異です。この結果、不完全で切断された、場合によっては機能しないタンパク質が生成されることがよくあります。ナンセンス変異の影響はしばしば否定的であると考えられるが、必ずしも生物にとって有害というわけではない。
ナンセンス変異の機能的影響は、コーディング DNA 内の終止コドンの位置など、多くの要因に依存します。
たとえば、ナンセンス変異の影響は、変異が元の終止コドンからどれだけ離れているか、また機能サブドメインにどれだけ影響を与えるかによって異なります。ナンセンス変異はポリペプチド鎖の早期終結につながるため、連鎖終結変異とも呼ばれます。これらの変異の影響はさまざまであり、遺伝子や組織への影響率も異なります。遺伝性疾患を患う患者の約 10% はナンセンス変異に関連しています。
ナンセンス変異の結果
有害な結果
ほとんどの場合、ナンセンス突然変異は有害な結果をもたらし、最も一般的な自然現象です。有害なナンセンス突然変異は、生物の全体的な適応度と生殖の成功度を低下させる可能性があります。たとえば、特定のタンパク質をコードする遺伝子にナンセンス変異が発生すると、そのタンパク質に構造的または機能的な欠陥が生じ、生物の生存に重大な影響を及ぼす可能性があります。
中立的な結果中立ナンセンス突然変異は生物に対して何ら利益も害ももたらしません。この場合、突然変異の影響は弱まり、変化が生物にプラスまたはマイナスの影響を与えないことを意味します。一部の変異は元の終止コドンの近くで発生する可能性があるため、その影響は明らかでない場合があります。そうは言っても、このような状況は比較的まれです。
有益な結果有益なナンセンス変異は、最も稀な突然変異の結果であると考えられています。このような突然変異は、実際には生物の全体的な適応度と生殖の成功度を向上させることになる。ナンセンス変異によって導入された未熟な終止コドンは通常は損傷を引き起こしますが、場合によっては、そのような変異によって特定の異常なタンパク質や毒性のあるタンパク質の生成が中断され、生物の生存が改善されることもあります。
ナンセンス変異を抑制するメカニズム
ナンセンス変異の悪影響を抑えるために、人間を含む多くの生物はナンセンス変異を介したmRNA分解（NMD）経路を利用しています。このメカニズムは、タンパク質合成の前にナンセンス変異を含む mRNA を分解し、機能しないポリペプチドの生成を回避します。
一部の生物は、tRNA を変更することでナンセンス変異による損傷を抑制することもできます。このタイプの tRNA はサプレッサー tRNA と呼ばれます。
疾患に関連する一般的なナンセンス変異
ナンセンス変異は、ヒトの疾患に関連する一塩基置換の約 20% を占めます。これらの変異の病理は、多くの場合、完全なタンパク質の量の減少が原因であり、ナンセンス変異を含む転写産物のうち、崩壊しないのはわずか 5 ～ 25% です。
ナンセンス変異疾患の治療戦略
ナンセンス変異によって引き起こされる疾患の場合、治療戦略は、NMD の効率を低下させたり、翻訳中に初期の終止コドンを無視したり、ゲノム内のナンセンス変異を直接編集したりすることで、正常な機能を回復することを目指します。最近の研究では、NMD を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが研究されており、いくつかの合成抑制 tRNA が潜在的な治療薬として使用されています。
アタルレンのような薬剤は、異常な終止コドンを選択的に読み取るのに役立ち、ナンセンス変異に関連する疾患の治療の潜在的な選択肢となります。
つまり、ナンセンス変異はゲノムにおいて重要な役割を果たしています。病気の発生から治療法の探求に至るまで、ナンセンス変異の影響は広範囲かつ複雑です。では、将来の遺伝子治療では、これらの影響に対抗するより効果的な方法が見つかるのでしょうか?
