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遺伝子の突然の停止信号はどれほどひどいですか？
遺伝学では、意味のない突然変異は、DNA配列に意味のないコドンの出現を引き起こす点突然変異であり、したがって、転写されたmRNAに早期の停止コドンを形成し、合成タンパク質産物の機能を不完全で潜在的に失う機能をもたらします。意味のない変異はしばしば有害と見なされますが、それらの機能的効果は、エンコードされたDNAの停止コドンの位置など、複数の要因に依存します。
たとえば、意味のない変異の効果は、変異と元の停止コドンとの間の相対距離と、タンパク質の機能的下部構造に対するその効果の程度に依存します。
遺伝的疾患に直面している患者の約10％には、意味のない突然変異が含まれます。これらの変異は、デュシェンヌ筋ジストロフィー、嚢胞性線維症、脊髄筋萎縮、癌、代謝疾患、神経疾患など、さまざまな疾患を引き起こす可能性があります。異なる遺伝子や組織における意味のない変異の発生率はさまざまですが、肥料遺伝子サイレンシングは、意味のない変異を持つすべての患者で発生します。
意味のない変異の簡単な例
たとえば、次のDNA配列があるとします：
DNA：5' -ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA — 3 ' mRNA：5' -AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA — 3 ' タンパク質：n -met thr arg ala arg ser stop — c上記のように、このDNA配列は最終的にmRNAに転写され、アミノ酸配列に変換され、最終的な停止コドンはここで翻訳が終了することを意味します。
意味のない変異の結果の可能な結果
危険な意味のない突然変異
薬物の結果は、生物の全体的な適応性と生殖成功を減らす意味のない変異の最も一般的な結果です。無意味な変異は、タンパク質をコードする遺伝子の構造的または機能的な欠陥につながり、細胞生物学への干渉を引き起こす可能性があります。これは、生存に悪影響を与える可能性があります。
中性意味のない突然変異
意味のない変異の効果が明らかではない場合、それを中性変異と呼びます。これは、突然変異が生物の有意な変化を引き起こすことに失敗したことを示しています。
たとえば、突然変異が元の停止コドンの前に発生した場合、アミノ酸の変化が全体的な構造または機能に影響を与えないため、その効果は小さくなる可能性があります。
本当に意味のない突然変異
有益な本当に意味のない突然変異はまれであり、生物の全体的な適応性と生殖成功率を改善できます。停止コドンの早期導入の利点は発生する傾向がありませんが、場合によっては、意味のない変異が有害なタンパク質の機能を低下させ、健康を改善する可能性があります。
無意味な突然変異を阻害する方法
無意味な媒介mRNA分解
多くの生物は、無意味な媒介mRNA分解経路を可能にします。つまり、無意味な変異を運ぶmRNAは非機能ペプチドに翻訳される前に分解されます。
tRNAの阻害
無意味な変異の効果を阻害する別の方法は、読み取りmRNAのtRNAを変更することによって達成されます。これらのTRNAは抑制性TRNAと呼ばれ、柔軟なペアリングを実行して意味のない停止コドンを特定することができ、それによりタンパク質の翻訳を継続します。
疾患に関連する一般的な意味のない突然変異
無意味な変異は、単一のヌクレオチド置換の約20％を占めており、通常、全長タンパク質の量の減少につながります。意味のない変異に関連する多くの疾患には、嚢胞性線維症、ベータサラセミア、ハーラー症候群が含まれます。
たとえば、嚢胞性線維症のG542X変異は、意味のない突然変異によって引き起こされます。これらの変異は、組織または臓器系の機能に影響を及ぼし、さまざまな疾患の生産につながります。
非センス変異疾患の戦術戦略
意味のない突然変異によって引き起こされる疾患の場合、研究者は、NMD効率の低下や翻訳中の停止コドンの読み取りを促進するなど、野生型機能をシミュレートするように設計された治療と方法を開発しています。TRNAおよびCRISPR-CAS9を阻害する合成単一ヌクレオチド置換法など、さまざまな治療法は、動物モデルの可能性を示しています。
しかし、デュシェンヌ筋ジストロフィーなどの特定の疾患に対するアタルレン（transrarna）などの市場での承認された薬物の有効性は確認されていますが、嚢胞性線維症に関する臨床試験はまだ主要なエンドポイントに到達していません。
意味のない突然変異の結果と潜在的な治療により、私たちは熟考しました。
