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YAP1 の不思議な構造を探る: この転写補助制御因子のユニークなモジュール設計は何ですか?
YAP1 (Yes 関連タンパク質 1) は、YAP または YAP65 としても知られ、細胞増殖に関与する遺伝子の転写を促進し、アポトーシス遺伝子の発現を阻害する転写補調節因子です。 YAP1 は、臓器のサイズ、再生、腫瘍形成を制御する Hippo シグナル伝達経路の構成要素です。これは当初、Yes および Src プロテインチロシンキナーゼの SH3 結合ドメインと相互作用することによって同定されました。
YAP1 は強力な癌遺伝子と考えられており、さまざまなヒトの癌で発現が増加しています。
構造
YAP1 遺伝子のクローニングにより、タンパク質のモジュール構造、特に WW ドメインと呼ばれる領域の同定が容易になりました。 YAP1 遺伝子産物の 2 つのスプライス アイソフォームが最初に同定され、それぞれ YAP1-1 および YAP1-2 と名付けられました。これら 2 つの違いは、YAP1-2 には 38 個のアミノ酸をコードする追加の WW ドメインがあることです。 YAP1 のモジュール構造には、WW ドメインに加えて、アミノ末端に位置するプロリンに富む領域と、それに続く TEAD 転写因子相互作用ドメイン (TID) も含まれています。 YAP1-1 アイソフォームには単一の WW ドメインが存在しますが、YAP1-2 アイソフォームは 2 つの WW ドメインとそれに続く SH3 結合モチーフ (SH3-BM) を持ちます。 SH3-BM の後には、トランス活性化ドメイン (TAD) と PDZ ドメイン結合モチーフ (PDZ-BM) があります。
機能
YAP1 は転写コアクチベーターであり、その増殖とがん遺伝子の活性は主に TEAD ファミリー転写因子との相互作用によって引き起こされ、細胞増殖を促進し、アポトーシスを阻害します。 RUNX、SMAD、p73、ErbB4、TP53BP2、LATS1/2、PTPN14、AMOT、およびZO1/2を含む、YAP1のいくつかの機能パートナーが同定されました。 YAP1 とその近似タンパク質 TAZ (WWTR1) は、Hippo 腫瘍抑制経路の主要なエフェクターです。
Hippo 経路が活性化されると、YAP1 と TAZ のセリン残基がリン酸化され、14-3-3 タンパク質によって細胞質に封じ込められます。
Hippo 経路が活性化されていない場合、YAP1/TAZ は核に入り、遺伝子発現を制御します。 YAP1によって調節される遺伝子には、Birc2、Birc5、結合組織成長因子（CTGF）、アミノ酸調節ホルモン（AREG）、Cyr61、Hoxa1およびHoxc13が含まれることが報告されています。 YAP/TAZ は剛性センサーとして機能し、Hippo シグナル伝達経路とは独立して機械伝達を調節することも示されています。
規制
生化学的調節
生化学的な観点から見ると、YAP は Hippo シグナル伝達経路に関与し、それによって制御されています。このシグナル伝達経路は、YAP と TAZ の「不活化」を引き起こす酵素キナーゼ カスケードで構成されています。このシグナル伝達カスケードにおいて、TAO キナーゼは Ste20 様キナーゼ MST1/2 (MST1 の場合は Thr183、MST2 の場合は Thr180) の活性化ループをリン酸化します。次に、活性型 MST1/2 は、LATS1/2 の動員とリン酸化を助ける足場タンパク質である SAV1 および MOB1A/B をリン酸化します。 LATS1/2 は 2 セットの MAP4K によってもリン酸化されます。 LATS1/2 は YAP と TAZ を再リン酸化して 14-3-3 に結合し、細胞質内で YAP と TAZ をブロックします。
メカノトランスダクション
さらに、YAP は細胞外マトリックス (ECM) の剛性、ひずみ、せん断応力、接着領域などの機械的手がかりによって調節されており、これらのプロセスは細胞骨格の完全性に依存しています。これらの機械的に誘導される局在化現象は、核の平坦化、機械感受性の核膜イオンチャネル、タンパク質の機械的安定性による細孔サイズの変化など、さまざまな要因によって引き起こされると考えられています。これらの機械的要因は特定のがん細胞にも関連しており、核の軟化や高い ECM の剛性を通じてがん細胞の挙動に影響を与えます。
がん細胞の核軟化表現型は核の平坦化を促進し、YAP の局在化をもたらします。これにより、がん細胞における YAP の過剰発現と増殖促進における YAP の役割が説明される可能性があります。
臨床的意義
がん
YAP/TAZ を介した転写活性の調節解除は異常な細胞増殖の発生と関連しており、YAP と TAZ の過剰活性化が多くのがんで観察されています。したがって、YAP1 は抗がん治療の潜在的な標的であると考えられています。 YAP は癌原遺伝子として同定されていますが、さまざまな細胞状況において腫瘍抑制因子としても機能する可能性があります。
麻薬の標的として
YAP1 癌遺伝子が新しい癌治療薬開発の標的となる。特定の低分子化合物は、YAP1-TEAD複合体を破壊したり、WWドメインの結合機能をブロックしたりすることが知られています。これらの小分子は、YAP がん遺伝子が増強または過剰発現したがん患者を治療する治療法開発のための親化合物となる可能性があります。
神経保護
Hippo/YAP シグナル伝達経路は、脳虚血/再灌流傷害後の血液脳関門の損傷を軽減することで神経保護の役割を果たしている可能性があります。
突然変異
YAP1 遺伝子の不均一な機能喪失変異が、難聴、口唇口蓋裂、知的障害、腎臓病などの追加の眼の外部特徴の有無にかかわらず、重大な眼奇形を有する 2 つの家系で確認されました。
YAP1 のモジュール設計において、これらのユニークな構造的特徴は、その主要な生物学的機能と潜在的な臨床応用にどのような影響を与えるのでしょうか?
