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YAP1 と Hippo シグナル伝達経路: 細胞の生、死、成長をどのように決定するのか?
YAP1 (yes-related protein 1) は、細胞の成長を促進し、アポトーシス遺伝子の転写を阻害する能力で注目を集めている転写共調節因子です。 Hippo シグナル伝達経路の中核構成要素として、YAP1 は臓器の大きさ、再生、腫瘍形成などの生物学的プロセスの調節に重要な役割を果たします。この記事では、YAP1 の構造と機能を詳しく調べ、それが細胞のライフサイクルでどのように重要な役割を果たすかを探ります。
YAP1 の構造
YAP1 遺伝子のクローニングにより、科学者は WW ドメインと呼ばれるモジュール式タンパク質ドメインを特定することができました。当初、YAP1 遺伝子産物の 2 つのスプライシング アイソフォームが特定され、YAP1-1 および YAP1-2 と命名されました。両者の違いは、YAP1-2 には WW ドメインをコードするアミノ酸が 38 個多く含まれていることです。
YAP1の機能さらに、YAP1 のモジュール構造には、プロリンに富む領域と、それに続く TEAD 転写因子と相互作用する TID 領域も含まれています。これに続いて、1 つの WW ドメイン (YAP1-1 の特徴) または 2 つの WW ドメイン (YAP1-2 の特徴) が続き、その後に SH3-BM と TAD が続きます。
転写共活性化因子として、YAP1 の増殖および発癌活性は主に TEAD ファミリー転写因子への結合によって促進されます。これらの転写因子は、細胞の成長を促進し、アポトーシスを阻害する遺伝子をアップレギュレーションします。 YAP1 は、RUNX、SMAD、TP53BP2 など、複数の機能パートナーとも連携して動作します。
YAP1の調節Hippo 腫瘍抑制シグナル伝達経路では、YAP1 とその近縁遺伝子である TAZ が主要なエフェクターです。シグナル伝達経路が活性化されると、YAP1 と TAZ はチロシン残基上でリン酸化され、14-3-3 タンパク質によって細胞質内に隔離されます。対照的に、Hippo シグナル伝達が不活性化されると、YAP1 と TAZ が核に入り、遺伝子発現を調節します。
生化学的調節
生化学レベルでは、YAP1 は Hippo シグナル伝達経路の構成要素として、キナーゼ カスケードによって制御されます。この反応は一連のリン酸化イベントを引き起こし、最終的に YAP1 と TAZ の阻害と核からの排除につながります。
機械制御
YAP1 の局在は、細胞外マトリックスの剛性や細胞表面積などの機械的刺激によっても影響を受けますが、これらは細胞骨格の完全性と密接に関係しています。これらの機械的因子は癌細胞の挙動に関与しており、腫瘍細胞における YAP1 の高発現と増殖に寄与している可能性があります。
臨床的意義 癌YAP1 の転写活性の調節異常は、異常な細胞増殖および癌の発症と密接に関連しています。 YAP1 はさまざまな癌で過剰発現しているため、潜在的な治療標的として浮上しています。しかし、細胞の状況に応じて、YAP1 は腫瘍抑制因子としても作用する可能性があります。
薬剤ターゲットとして
YAP1 は大規模な医薬品開発のターゲットであり、研究者らは、いくつかの小分子が YAP1 と TEAD の結合を妨害したり、WW ドメインの機能を阻害したりできることを発見しました。これらの小分子は、YAP1 の高発現または増幅を伴う癌患者の治療に潜在的な治療法の手がかりを提供します。
神経保護
Hippo/YAP シグナル伝達経路は、虚血/再灌流障害時の血液脳関門の破壊を軽減することで神経保護の役割を果たす可能性もあります。
突然変異
YAP1遺伝子のヘミ接合性機能喪失変異がいくつかの家族で発見されており、これらの家族のメンバーは重大な眼の奇形を呈しており、難聴、口唇裂、口蓋裂、知的障害、腎臓などの他の特徴を伴う可能性がある。病気。
科学の進歩により、YAP1 と Hippo シグナル伝達経路におけるその役割はますます注目される研究テーマとなっています。将来的には、YAP1 を標的とした治療の革新がさらに進むかもしれません。これは、がんと闘う新しい方法につながるでしょうか?
