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医薬品開発の秘められた技術：合成類似体を通じてより強力な医薬品を作り出す方法
医薬品開発のプロセスは冒険のようなもので、絶え間ない探索と修正が行われ、最終的には人間の健康への道を導きます。これらの取り組みでは、H2L (Hit to Lead) ステージが不可欠な役割を果たします。これは、予備的な化合物スクリーニング結果と限定的な最適化プロセスを組み合わせて、潜在的な主要化合物を特定するプロセスです。
創薬プロセス全体は通常、次のステップに従います: ターゲット検証 (TV) → アッセイ開発 → ハイスループット スクリーニング (HTS) → H2L (ヒット to リード) → リード最適化 (LO) → 前臨床開発 → 臨床開発。 H2L 段階では、最初にスクリーニングされた化合物が確認および評価された後、合成類似体を拡張して有効な候補化合物の数を増やします。
予備スクリーニングで選択された化合物は通常、生物学的標的に対してマイクロモル (10-6 M) 範囲の結合親和性を持ち、限られた H2L 最適化を通じて、これらの化合物の親和性は多くの場合、数桁改善され、ナノモル (10-9 M) の範囲に達します。
H2L 段階では、最初にスクリーニングされた「ヒット」化合物を確認する必要があります。このプロセスには、確認試験、用量反応曲線、直交試験、二次スクリーニングなどの多くの重要な方法が含まれます。これらのテストは、研究者が化合物がどの程度うまく機能するか、および生物学的標的に対するその選択性を判断するのに役立ちます。
ある研究では、5,000 の潜在的な化合物のうち、臨床開発に至り、最終的に承認薬となるのは 1 つだけであることが示されました。
確認と拡張
「ヒット」が確認された後、チームはさまざまなテストの結果に基づいて、さらなる探索のために新しい化合物のクラスターをいくつか選択します。理想的な化合物クラスターは、通常、標的に対する高い親和性 (1 μM 未満)、他の標的に対する選択性、細胞アッセイにおける顕著な効果、および優れた薬物類似性指標といった特徴を備えています。次に、研究者らは、構造活性相関 (QSAR) を理解するために、さまざまな類似化合物の合成を開始します。
医薬品の合成プロセス中、医薬品化学者はコンビナトリアルケミストリー、ハイスループットケミストリー、または古典的な有機化学の手法を使用して、関連する化合物を合成します。
パイロット最適化段階
より高い効力、低減されたオフターゲット活性、および合理的な in vivo 薬物動態予測を備えた化合物を合成することを目標として、リード化合物の最適化の段階に入ります。この最適化プロセスは、構造活性相関 (SAR) および構造ベースの設計から得られる構造情報に基づいて「ヒット」構造を化学修飾することで実現されます。
研究チームは、動物有効性モデルで実験試験を実施し、ADMET (in vitro および in vivo 薬物動態) 分析を実施して、化合物の有効性と安全性を確認します。
ベスト プラクティス
教育目的で、欧州医薬品化学・ケミカルバイオロジー連盟 (EFMC) は、ヒット検索およびヒット生成のケーススタディにおけるベスト プラクティスを含む一連のウェビナーを共有しました。
イノベーションを追求するこの科学的冒険において、類似体を合成するプロセスは技術的な課題であるだけでなく、人間の健康を改善するという重要な使命でもあります。将来の医薬品設計では、どのような隠された芸術が発見されるのを待っているのでしょうか?
