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新薬発見の秘密のダンス：多くの化合物の中から明日のスターを見つけるには？
ヒット・トゥ・リード（H2L）は、新薬発見における重要な段階です。これは、ハイスループットスクリーニング（HTS）から選択された小分子を評価するプロセスを表します。一連のステップ。この段階では、研究者は最初にスクリーニングされた「ヒット」化合物を確認し、限定的な最適化を実行して、可能性のあるリード化合物を見つけ、さらに創薬の次のステップであるリード最適化 (LO) に進みます。創薬プロセス全体は、一般的に、ターゲット検証 (TV) → アッセイ開発 → ハイスループットスクリーニング (HTS) → ヒットからリード (H2L) → リード化合物の最適化 (LO) → 前臨床開発 → 臨床開発という流れになります。
ヒットからリードまでの段階では、研究者は通常、困難な課題に直面します。創薬と前臨床開発段階に入る化合物のうち、最終的に承認薬になる可能性があるのは 5,000 個に 1 個だけです。
このフェーズでは、最初のステップとして、HTS によってスクリーニングされた初期化合物を確認し、評価します。これらの検証には通常、再テスト、用量反応曲線、直交テスト、機能細胞ベースのテストが含まれます。これらの方法を通じて、研究者はスクリーニングされた化合物が特定の生物学的標的に対して活性であり、再現可能であることを保証できます。
通常、これらの初期スクリーニング化合物は、マイクロモル濃度範囲で生物学的標的に対する結合親和性を示し、限定的な H2L 最適化の後、これらの親和性はナノモル範囲まで改善されることがよくあります。
「ストライクの確認」プロセスが完了すると、次のステップは「ストライクの拡張」です。この時点で、研究チームは、高い親和性、選択性、有効性を示す確認された化合物特性に基づいて、いくつかの化合物クラスターを選択します。理想的な化合物クラスターには、一般的に、薬物のような特性、ヒト血清アルブミンへの低から中程度の結合、および P450 酵素と P 糖タンパク質への低干渉も必要です。
選ばれた化合物の中で、新薬発見プロセスに不可欠な要素である合成の実現可能性、化合物の安定性、動物モデルにおける性能に重点が置かれます。
H2L フェーズの後、研究者は定量的構造活性相関 (QSAR) テストを含むより詳細な調査を行うために 3 ～ 6 個の化合物シリーズを選択します。このフェーズでは、活性が向上し、副作用が軽減され、適切な薬物動態を備えたリード化合物の開発に重点が置かれます。これは、構造活性相関に関する既存の知識に基づいて、化合物の構造が分子レベルで調整されることを意味します。
この段階では、研究者は化学的な最適化戦略に頼るだけでなく、動物の有効性モデルで実験テストを実施する必要があります。このような対策により、臨床応用における最終医薬品の実現可能性と有効性を確保できます。
医薬品の発見プロセス、特に H2L 段階では、優れた実践が不可欠です。教育目的で、欧州医薬品化学・化学生物学連合 (EFMC) は、「ヒット発見のベストプラクティス」や「ヒット生成のケーススタディ」を含む一連のウェビナーを共有しました。
科学技術の進歩により、化合物のスクリーニングと最適化の手段はますます多様化し、今後数年間で創薬における革命的な変化を目撃することになるかもしれません。しかし、この一見確実なプロセスの中で、私たちが克服しなければならない隠れた課題がどれだけ残っているのでしょうか?
