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薬の不思議な力 薬の作用機序の秘密を解き明かすには？
薬理学では、「作用機序」(MOA) という用語は、原薬が特定の生化学的相互作用を通じて薬理学的効果を生み出す特定の方法を指します。薬物の作用機序は通常、薬物が結合する酵素や受容体などの特定の分子標的を指します。これらの受容体部位は、薬物の化学構造とそこで生じる特定の効果に基づいて、薬物に対して特異的な親和性を持っています。受容体に結合することで治療効果を生み出す薬物とは対照的に、一部の薬物は受容体に結合せず、代わりに体内の化学的または物理的特性と相互作用して、対応する治療効果を生み出します。一般的な例には、制酸薬や下剤が含まれます。
作用機序の解明は医薬品開発、特に抗感染症薬の開発において重要です。薬物と特定の標的の間の相互作用を理解することで、臨床安全性の問題を予測できるため、薬物の安全性を効果的に改善できます。
薬の作用機序の解明は、さまざまな意味で重要です。まず、抗感染症薬の開発中に、情報が入手可能であれば、臨床安全性に関連する問題を予測できます。たとえば、細胞膜や電子伝達系を破壊する薬剤は、ヒトの細胞には存在しない細胞壁や 70S リボソームの成分を標的とする薬剤よりも毒性の問題を引き起こす可能性が高くなります。特定の薬物とその受容体間の相互作用を理解することにより、他の薬物も同様の方法で調製し、同じ治療効果をもたらすことが可能になり、これは新薬を創製するための重要な方法の1つとなっています。さらに、このような研究方法は、どの患者が治療に反応する可能性が最も高いかを判断するのに役立ちます。
たとえば、乳がん治療薬トラスツズマブは HER2 タンパク質を標的としているため、医療部門はこの分子の存在について腫瘍をスクリーニングして、患者がトラスツズマブによる治療から利益を得られるかどうかを判断できます。
臨床応用では、医師が標的経路に対する薬剤の影響を監視できるため、この知識によりより正確な薬剤投与が可能になります。スタチンを例にとると、その投与量は多くの場合、患者の血中脂質レベルを測定することによって決定されます。薬の作用機序を理解することで、医師は複数の薬をより効果的に組み合わせて、薬剤耐性の可能性を減らすことができます。抗感染症薬や抗がん剤が作用する細胞構造を理解した後、医師は複数の薬剤を同時に投与して複数の標的を阻害できるため、微生物や微生物の単一変異によって引き起こされる薬剤耐性や治療失敗のリスクを軽減できます。腫瘍の DNA。
それだけでなく、その薬が他の適応症を発見する可能性もあります。シルデナフィルを例に挙げると、その作用機序はホスホジエステラーゼ 5 (PDE-5) タンパク質を阻害することであり、PDE-5 は治療において重要な役割を果たしているため、この薬剤は肺動脈性高血圧症の治療にうまく再利用できます。肺における肺動脈性高血圧症の発現。
薬物の作用機序を決定する方法
薬物の作用機序を決定するにはさまざまな方法があり、通常、顕微鏡法、直接生化学的方法、計算推論法、全 OMIX テクノロジーなど、いくつかの主要な技術的パスに分けることができます。
顕微鏡による方法
標的細胞上の生物学的に活性な化合物の表現型の変化は顕微鏡で観察でき、これらの変化は化合物の作用機序を理解するのに役立ちます。抗菌剤を例にとると、標的細胞のスフェロイドへの変換はペプチドグリカン合成の阻害を示す可能性があり、一方、標的細胞のフィラメント化は PBP3、FtsZ、または DNA 合成の妨害を示す可能性があります。これらの変化の観察は、新薬の作用機序についての重要な手がかりを提供します。現在、手動でのデータの生成と解釈には長い時間がかかりますが、自動顕微鏡検査と画像解析ソフトウェアの進歩により、この問題は解決できる可能性があります。
直接生化学的方法
直接生化学的方法には、特定のタンパク質または低分子を標識し、体内でのそれらの動態を追跡することが含まれます。この方法は、小さな薬物標的を見つけるための最も直接的な方法です。分子とタンパク質間の物理的相互作用を標識することにより、これらの生化学的方法を使用して、薬物の毒性、有効性、および作用機序を決定することができます。
計算推論手法
計算推論手法は主に、コンピューターのパターン認識に基づいて小分子薬のタンパク質標的を予測するために使用されます。ただし、この方法は、既存の薬または新しく開発された薬の新しい標的を見つけるために使用することもできます。薬物分子のファーマコフォアを特定することにより、パターン認識のためのプロファイリングを実行でき、作用機序についての洞察を得るのに役立ちます。
すべて Omix テクノロジー
Omicx テクノロジーは、化学プロテオミクス、リバースジェネティクスとゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクスなどの技術を使用して、潜在的なターゲットを特定します。この方法では、遺伝子 (CRISPR-Cas9 や siRNA など) の摂動を化合物と組み合わせて使用し、そのノックダウンまたはノックアウトによって化合物の薬理効果が排除されるかどうかを決定します。これらの方法を通じて、作用機序に関する仮説を立てて検証することができます。
作用機序がわかっている薬剤と作用機序が不明な薬剤
アスピリンなど、作用機序が確認されている薬は数多くあります。アスピリンの作用機序には、シクロオキシゲナーゼの不可逆的な阻害が含まれており、それによってプロスタグランジンとトロンボキサンの生成が阻害され、痛みと炎症が軽減されます。ただし、作用機序が不明な薬もあります。それでも、これらの薬はまだ効果がありますが、それは、それらが受容体と相互作用する方法や、その効果を生み出す具体的なメカニズムが不明または不明瞭であるというだけです。
概要
「作用機序」と「作用様式」は同じ意味で使用されることもありますが、この 2 つは表現する詳細のレベルが異なります。作用機序は、生物が特定の物質に曝露された後に細胞レベルで起こる機能的または解剖学的変化を表しますが、作用機序は、薬物が酵素または受容体の相互作用形態にどのような影響を与えるかに重点を置いています。これらの薬の作用機序の背後にある秘密を理解することは、新薬の開発を促進するだけでなく、臨床で使用するためのより正確な治療戦略を提供する可能性もあります。今後の医薬品の研究開発に向けて、さらに未知の薬の作用機序が解明されることは期待できるのでしょうか？
