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RAGE はなぜ「パターン認識受容体」と呼ばれるのでしょうか? どんなスーパーパワーがあるのでしょうか?
RAGE（終末糖化産物受容体）は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する 35 キロダルトンの膜貫通受容体であり、1992 年に Neeper らによって初めて説明されました。この受容体は、メイラード反応によって非酵素的に修飾される糖タンパク質である終末糖化産物 (AGE) に結合する能力にちなんで名付けられました。 RAGE は、自然免疫における炎症機能と、共通の構造モチーフを通じて一連のリガンドを検出する能力があるため、パターン認識受容体と呼ばれることがよくあります。
RAGE はさまざまなリガンドに結合できるため、免疫反応や炎症反応において重要な役割を果たします。
さらに、RAGE は別のアゴニストリガンドである高移動度群タンパク質 B1 (HMGB1) に結合することができます。 HMGB1 は、リボソームのリモデリングに不可欠な細胞内 DNA 結合タンパク質であり、壊死細胞によって受動的に放出されるか、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞によって能動的に分泌されます。 RAGE とそのリガンドの相互作用は、炎症誘発遺伝子の活性化につながると考えられています。糖尿病やその他の慢性疾患では RAGE リガンドのレベルが上昇するため、この受容体は糖尿病の合併症からアルツハイマー病、さらには特定の腫瘍に至るまでの炎症性疾患において病原性の役割を果たしているという仮説が立てられています。
RAGE のさまざまなアイソフォームは、特に慢性炎症を伴う症状において治療戦略を提供できる可能性があります。
RAGE タンパク質のアイソフォームは、可溶性 RAGE または sRAGE とも呼ばれ、膜貫通ドメインとシグナル伝達ドメインを欠いており、全長受容体の有害な影響を拮抗する可能性があるため、RAGE 関連疾患の治療薬の開発で大きな注目を集めています。 RAGE 遺伝子は、染色体 6 の主要組織適合遺伝子複合体 (MHC) III 領域に位置し、11 個のエクソンと 10 個のイントロンで構成されています。遺伝子の長さは、PBX2 遺伝子の重複プロモーター領域の一部を含む約 1400 スタッキング ペア (bp) です。
RAGE の構造特性により、膜結合型 (mRAGE) と可溶性 (sRAGE) という 2 つの主要な形態が存在します。膜結合型のRAGEは、3つの主要な構成要素から構成されています。3つの免疫グロブリン様ドメイン（可変V型ドメインと2つの定常C型ドメインを含む）からなる細胞外領域、膜領域、そして、シグナル伝達。対照的に、可溶性 RAGE には細胞外ドメインのみが含まれ、膜貫通ドメインと細胞内ドメインは含まれていません。
mRAGE の構造的特徴は炎症および酸化ストレス経路の活性化に重要であり、一方 sRAGE はこれらの経路を阻害することで保護的な役割を果たします。
膜結合型 RAGE (mRAGE) は、リガンド結合時に炎症および酸化ストレス経路を活性化する細胞受容体として機能します。これにより、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患などのさまざまな病状に関与していると考えられます。可溶性 RAGE (sRAGE) は、血流中を循環して RAGE リガンドに結合するデコイ受容体として機能し、膜結合型 RAGE の活性化を防止します。 sRAGE レベルの上昇は炎症性疾患において保護的な役割を果たすと考えられています。
mRAGE と sRAGE のレベルのバランスは病気の結果に影響を与えると考えられており、過剰な mRAGE は炎症や病気の進行に関連することが多いです。
RAGE は、その独特な構造と機能に基づき、慢性炎症関連疾患の治療の潜在的なターゲットとなっています。 V ドメインへのリガンドの結合を阻害する阻害剤は、下流の炎症シグナル伝達を減らすために研究されてきましたが、細胞内ドメインを標的とする治療法は、細胞内シグナル伝達を阻害することに重点を置いています。さらに、sRAGE レベルを上昇させることは、炎症誘発性リガンドを中和し、mRAGE との相互作用を制限する効果的な戦略として機能する可能性があります。
RAGE の多様なリガンドには、AGE、HMGB1、さまざまな S100 タンパク質が含まれます。これらのリガンドの相互作用により、一連の下流シグナル伝達経路が誘発され、慢性炎症性疾患や代謝性疾患の発症に重要な役割を果たします。 RAGEの可能性と機能は、今後の医療の鍵となるのでしょうか？
