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YAP1의 마법 구조 탐구: 이 전사 공동 조절자의 독특한 모듈 디자인은 무엇입니까?
YAP 또는 YAP65로도 알려져 있는 YAP1(Yes 관련 단백질 1)은 세포 증식에 관여하는 유전자의 전사를 촉진하고 세포사멸 유전자의 발현을 억제하는 전사 공동 조절자입니다. YAP1은 장기 크기, 재생 및 종양 형성을 조절하는 Hippo 신호 전달 경로의 구성 요소입니다. 이는 원래 Yes 및 Src 단백질 티로신 키나제의 SH3 결합 도메인과 상호작용하여 확인되었습니다.
YAP1은 강력한 종양유전자로 간주되며 다양한 인간 암에서 발현이 증가합니다.
구조
YAP1 유전자의 복제는 모듈형 단백질 구조, 특히 WW 도메인이라고 불리는 영역의 식별을 용이하게 했습니다. YAP1 유전자 산물의 두 가지 스플라이스 이소형이 처음에 확인되었으며 각각 YAP1-1과 YAP1-2로 명명되었습니다. 둘 사이의 차이점은 YAP1-2에 38개의 아미노산을 암호화하는 추가 WW 도메인이 있다는 것입니다. WW 도메인 외에도 YAP1의 모듈 구조에는 아미노 말단에 위치한 프롤린이 풍부한 영역과 그 뒤에 TEAD 전사 인자 상호 작용 도메인(TID)이 포함되어 있습니다. YAP1-1 isoform에는 단일 WW 도메인이 있는 반면, YAP1-2 isoform은 2개의 WW 도메인과 SH3 결합 모티프(SH3-BM)를 보유합니다. SH3-BM 다음에는 TAD(transactivation domain)와 PDZ 도메인 결합 모티프(PDZ-BM)가 있습니다.
기능
YAP1은 전사 보조 활성 인자입니다. 그 증식과 종양 유전자 활동은 주로 TEAD 계열 전사 인자와의 상호 작용에서 비롯됩니다. 이러한 인자는 세포 성장을 촉진하고 세포사멸을 억제하는 유전자를 상향 조절할 수 있습니다. RUNX, SMAD, p73, ErbB4, TP53BP2, LATS1/2, PTPN14, AMOT 및 ZO1/2를 포함하여 YAP1의 여러 기능 파트너가 확인되었습니다. YAP1 및 이와 유사한 상동성 단백질인 TAZ(WWTR1)는 Hippo 종양 억제 경로의 주요 효과기입니다.
Hippo 경로가 활성화되면 YAP1과 TAZ는 세린 잔기에서 인산화된 다음 14-3-3 단백질에 의해 세포질에 밀봉됩니다.
Hippo 경로가 활성화되지 않으면 YAP1/TAZ가 핵으로 들어가 유전자 발현을 조절합니다. YAP1에 의해 조절되는 유전자에는 Birc2, Birc5, 결합 조직 성장 인자(CTGF), 아미노산 조절 호르몬(AREG), Cyr61, Hoxa1 및 Hoxc13이 포함되는 것으로 보고되었습니다. YAP/TAZ는 또한 Hippo 신호 전달 경로와 독립적으로 기계적 전달을 조절하는 강성 센서 역할을 하는 것으로 나타났습니다.
규제
생화학적 규제
생화학적 관점에서 볼 때, YAP는 Hippo 신호 전달 경로에 참여하고 그에 의해 조절됩니다. 이 신호 전달 경로는 YAP 및 TAZ의 "불활성화"를 초래하는 효소 키나제 연쇄반응으로 구성됩니다. 이 신호전달 계통에서 TAO 키나제는 Ste20 유사 키나제 MST1/2(MST1의 경우 Thr183, MST2의 경우 Thr180)의 활성화 루프를 인산화합니다. 활성 MST1/2는 LATS1/2의 동원과 인산화를 돕는 비계 단백질인 SAV1과 MOB1A/B를 인산화합니다. LATS1/2는 두 세트의 MAP4K에 의해 인산화될 수도 있습니다. LATS1/2는 YAP와 TAZ를 재인산화하여 14-3-3에 결합시켜 세포질에서 YAP와 TAZ를 차단합니다.
기계변환
또한 YAP는 세포외 기질(ECM) 강성, 변형, 전단 응력 또는 접착 영역과 같은 기계적 신호에 의해 조절되며 이러한 과정은 세포골격의 무결성에 의존합니다. 이러한 기계적으로 유도되는 국소화 현상은 핵 편평화로 인한 기공 크기의 변화, 기계적 민감성 핵막 이온 채널, 기계적 단백질 안정성 등 다양한 요인에 의해 발생하는 것으로 생각됩니다. 이러한 기계적 요인은 특정 암세포와도 연관되어 핵의 연화 및 높은 ECM 강성을 통해 암세포의 행동에 영향을 미칩니다.
암세포의 핵 연화 표현형은 핵 편평화를 촉진하여 YAP의 국소화를 유도하며, 이는 암세포에서의 과발현과 증식 촉진 역할을 설명할 수 있습니다.
임상적 의의
암
YAP/TAZ 매개 전사 활성의 조절 완화는 비정상적인 세포 성장의 발달과 연관되어 있으며, YAP 및 TAZ의 과다활성화는 많은 암에서 관찰됩니다. 따라서 YAP1은 항암 치료의 잠재적인 표적으로 간주됩니다. YAP는 원발암유전자로 확인되었지만 다양한 세포 상황에서 종양 억제 인자로 작용할 수도 있습니다.
약물 표적으로
YAP1 종양유전자는 새로운 항암제 개발의 표적이 됩니다. 특정 작은 화합물은 YAP1-TEAD 복합체를 파괴하거나 WW 도메인의 결합 기능을 차단하는 것으로 알려져 있습니다. 이들 소분자는 YAP 종양유전자가 강화되거나 과발현된 암 환자를 치료하기 위한 치료법 개발을 위한 잠재적인 모화합물을 나타냅니다.
신경보호
Hippo/YAP 신호 전달 경로는 뇌 허혈/재관류 손상 후 혈액-뇌 장벽 손상을 줄여 신경 보호 역할을 할 수 있습니다.
돌연변이
YAP1 유전자의 이종 기능 상실 돌연변이는 청력 상실, 구순구개열, 지적 장애 및 신장 질환과 같은 추가적인 눈 외부 특성이 있거나 없는 주요 안구 기형이 있는 두 가족에서 확인되었습니다.
YAP1의 모듈 설계에서 이러한 독특한 구조적 특징은 주요 생물학적 기능과 잠재적인 임상 적용에 어떤 영향을 미치나요?
