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YAP1 및 Hippo 신호 전달 경로: 세포의 생명, 사망 및 성장을 어떻게 결정합니까?
YAP1(예 연관 단백질 1)은 세포 성장을 촉진하고 세포 사멸 유전자의 전사를 억제하는 능력으로 주목을 받고 있는 전사 공동 조절자입니다. 히포 신호 전달 경로의 핵심 구성 요소인 YAP1은 장기 크기, 재생, 종양 형성과 같은 생물학적 과정을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 이 글에서는 YAP1의 구조와 기능을 자세히 살펴보고, 이것이 세포 생명 주기에서 어떻게 중요한 역할을 하는지 알아보겠습니다.
YAP1의 구조
YAP1 유전자의 복제를 통해 과학자들은 WW 도메인이라고 불리는 모듈식 단백질 도메인을 식별해낼 수 있었습니다. 처음에 YAP1 유전자 생성물의 두 가지 스플라이싱 동형이 발견되어 YAP1-1과 YAP1-2로 명명되었습니다. 두 가지의 차이점은 YAP1-2에 WW 도메인을 인코딩하는 아미노산이 38개 더 있다는 것입니다.
YAP1의 기능또한 YAP1의 모듈형 구조에는 프로린이 풍부한 영역과 TEAD 전사 인자와 상호 작용하는 TID 영역이 뒤에 있습니다. 그 뒤에 단일 WW 도메인(YAP1-1의 특징) 또는 두 개의 WW 도메인(YAP1-2의 특징)이 이어지고, 그 뒤에 SH3-BM과 TAD가 이어집니다.
전사 공동 활성화제로서, YAP1의 증식 및 종양 형성 활동은 주로 TEAD 계열 전사 인자와의 결합을 통해 촉진됩니다. 이러한 전사 인자는 세포 성장을 촉진하고 세포 사멸을 억제하는 유전자를 상향 조절합니다. YAP1은 또한 RUNX, SMAD, TP53BP2 등 다양한 기능 파트너와 함께 작동합니다.
YAP1의 조절히포 종양 억제 신호 전달 경로에서 YAP1과 이와 가까운 친척인 TAZ가 주요 효과기이다. 신호 전달 경로가 활성화되면 YAP1과 TAZ는 티로신 잔류물에서 인산화되고 14-3-3 단백질에 의해 세포질에 격리됩니다. 반면, 히포 신호전달이 비활성화되면 YAP1과 TAZ가 핵으로 들어가 유전자 발현을 조절한다.
생화학적 조절
생화학적 수준에서, 히포 신호전달 경로의 구성 요소인 YAP1은 키나제 계단식 반응에 의해 조절됩니다. 이 반응은 일련의 인산화 사건을 촉발하여 궁극적으로 YAP1과 TAZ의 억제와 핵에서의 배제로 이어진다.
기계 제어
YAP1 국소화는 세포외 기질의 강성, 세포 표면적을 포함한 기계적 신호에 의해서도 영향을 받는데, 이는 세포골격의 완전성과 밀접한 관련이 있습니다. 이러한 기계적 요인은 암세포의 행동에 관여하며 종양 세포에서 YAP1의 높은 발현 및 증식에 기여할 수 있습니다.
임상적 의의 암YAP1의 조절되지 않은 전사 활동은 비정상적인 세포 성장 및 암 발생과 밀접한 관련이 있습니다. YAP1은 다양한 암에서 과발현되기 때문에 잠재적인 치료 표적으로 떠올랐습니다. 그러나 세포 환경에 따라 YAP1은 종양 억제제 역할을 할 수도 있습니다.
약물 표적
YAP1은 대규모 약물 개발의 표적이며, 연구자들은 일부 소분자가 YAP1과 TEAD의 결합을 방해하거나 WW 도메인의 기능을 억제할 수 있다는 것을 발견했습니다. 이러한 소분자들은 YAP1의 높은 발현이나 증폭을 나타내는 암 환자를 치료하는 잠재적인 치료법에 대한 단서를 제공합니다.
신경 보호
Hippo/YAP 신호 전달 경로는 허혈/재관류 손상 시 혈액-뇌 장벽의 파괴를 줄임으로써 신경 보호 역할을 할 수도 있습니다.
돌연변이
일부 가족에서 YAP1 유전자의 반접합체 기능상실 돌연변이가 발견되었으며, 이러한 가족 구성원은 주요 눈 기형을 가지고 있으며, 청각 장애, 구순구개열, 지적 장애, 신장 장애와 같은 다른 특징이 동반될 수 있습니다. 질병.
과학의 발전으로, YAP1과 히포 신호 전달 경로에서의 역할은 점점 더 뜨거운 연구 주제가 되었습니다. 미래에는 YAP1을 표적으로 삼는 더 많은 치료적 혁신이 있을 수 있습니다. 이것이 암과 싸우는 새로운 방법으로 이어질까요?
