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NEDDylation이란 무엇입니까? 이 과정은 어떻게 단백질의 운명을 바꾸나요?
세포 내부에서 단백질은 다양한 역할을 수행하며 이러한 역할의 실현은 다양한 변형을 통해 조절되는 경우가 많습니다. NEDDylation은 세포의 수명주기와 기능적 작동에 영향을 미치는 유비퀴틴화(ubiquitination)와 같이 더 잘 알려진 또 다른 변형 과정과 유사한 중요한 단백질 변형 과정입니다. NEDD8은 인간의 NEDD8 유전자에 의해 암호화된 유비퀴틴 유사 단백질이며, 마우스 효모에서 이 단백질의 해당 이름은 Rub1입니다. NEDD8의 기능은 변형 과정과 밀접한 관련이 있는데, 이는 단백질의 운명에 영향을 미칠 뿐만 아니라 세포 주기, DNA 복구, 암과 같은 생물학적 현상과도 밀접하게 연결되어 있습니다.
NEDD8이 공유 결합 형태가 된 후에는 특정 단백질의 활성에 영향을 미칠 수 있으며, 그 조절 능력은 이러한 단백질의 운명을 어느 정도 변화시킵니다.
NEDDylation 프로세스 시작 및 전달
NEDDylation의 과정은 NEDD8의 활성화부터 시작하여 유비퀴틴화와 같습니다. NEDD8이 활성화되려면 특정 효소가 필요합니다. 이 과정은 APPBP1과 UBA3으로 구성된 NEDD8 활성화 E1 효소에 의해 달성됩니다. 이 과정에서 UBA3은 ATP 의존적 반응을 통해 NEDD8을 활성화하여 고에너지 티오에스테르 중간체를 형성합니다. NEDD8이 활성화된 후 UbcH12 E2 효소로 전달되어 궁극적으로 적절한 E3 효소가 있는 경우 특정 기질에 결합합니다.
NEDD8의 기질과 기능
Brown et al.의 평가에 따르면, NEDD8의 가장 잘 알려진 기질은 컬린-RING 유비퀴틴 리가제에 대한 분자 비계 역할을 담당하는 컬린 단백질(예: CUL1 및 CUL2 등)입니다( CRL). NEDDylation은 NEDD8의 구조를 컬린의 보존된 라이신 잔기에 공유적으로 결합합니다. 이 과정은 CRL의 유비퀴틴화 활성을 촉진하고 결과적으로 의미 구조적 변화를 일으키며 유비퀴틴이 표적 단백질 전달을 최적화합니다.
NEDD8 제거 메커니즘
NEDD8의 제거는 주로 UCHL1, UCHL3 및 USP21과 같은 여러 가지 다른 프로테아제로 구성되며, 이는 NEDD8과 유비퀴틴에 대해 이중 특이성을 갖습니다. 또한 특정 NEDD8 제거 효소에는 컬린에서 NEDD8을 제거할 수 있는 COP9 신호 복합체와 NEDP1(DEN1, SENP8이라고도 알려짐) 및 기타 효소가 포함됩니다.
DNA 복구에서 NEDD8의 역할
DNA가 손상되면 NEDD8의 축적이 손상된 부위에서 역동적인 변화를 겪게 됩니다. DNA 축적 복구의 NEDDylation 과정은 전체 게놈 복구(GGR)의 하위 경로입니다. 이 과정에서 Cul4A의 활성화는 UV 방사선으로 인한 DNA 손상 후 GGR-NER의 진행에 중요합니다. 또한 NEDD8은 이중 가닥 파손 복구, 특히 이중 가닥 파손 복구에 사용되는 NHEJ(비동종 말단 결합) 경로에서 중요한 역할을 합니다.
NHEJ 과정에서 Ku70/Ku80 이종체의 형성은 첫 번째 단계의 핵심 단계이지만 이러한 이종체는 복구 후 제거해야 합니다. 그렇지 않으면 전사 및 복제의 진행을 방해하게 됩니다.
암 화학요법의 잠재적 응용
연구에 따르면 DNA 손상 복구 유전자의 과도한 메틸화가 암 진행의 초기 단계일 수 있는 것으로 나타났습니다. NEDD8의 활성화는 NER 및 NHEJ와 같은 DNA 복구 경로에서 중요한 역할을 합니다. NEDD8의 활성화가 억제되면 DNA 복구 능력이 부족하여 세포 사멸이 발생하며 이는 정상 세포보다 암세포에 더 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 관련 연구에 따르면 항종양제인 Pevonedistat(MLN4924)가 암 치료의 효능을 크게 향상시킬 수 있으며 여러 임상 시험에서 유망한 결과를 보여주었습니다.
전임상 연구 진행 상황
NEDD8 활성화와 PPARγ의 상호작용은 지방생성과 지질 축적에 중요한 역할을 합니다. 페보네디스태트(Pevonedistat)를 투여함으로써 쥐의 고지방식으로 인한 비만과 포도당 불내증을 예방하는 것으로 나타났습니다. 또한, NEDD8은 NF-κB 수송을 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 동일한 약물을 사용하여 다양한 암 유형을 표적으로 삼는 임상 연구도 활발히 진행되고 있습니다.
세포 기능 조절이든 암 치료이든 NEDD8과 그 변형 경로는 다양한 응용 가능성을 보여줍니다. 향후 연구를 통해 이 과정에 대해 더 많은 정보가 밝혀지고 새로운 치료법이 나올까요?
