Alicja Jozkowicz

Vascular endothelial growth factor: angiogenesis, atherogenesis or both?

Vascular endothelial growth factor (VEGF), a specific mitogen for endothelial cells, was initially regarded to be a remedy for impaired reendothelialization of arteries in patients treated with balloon angioplasty. Supplementation with VEGF was also expected to induce the formation of blood vessels

Gene Transfer of Naked VEGF Plasmid Induces the Formation of Microvessels but not Mature Collaterals in Ischaemic Limb Muscles

SummaryBackground: Several studies have demonstrated increased numbers of angiographically detectable collaterals after vascular endothelial growth factor (VEGF) gene transfer. However, VEGF appears to be insufficient for stimulating the growth of mature blood vessels. Therefore, we decided to reinvestigate in what way the VEGF gene transfer to rabbit ischaemic muscle can restore blood flow impaired by femoral artery excision.n Methods: Naked DNA, either control plasmid (pSVβgal) or pSG5-VEGF165 (harbouring human VEGF cDNA), was injected into adductor magnus muscle.n Results: Human VEGF165 mRNA was detected in the ischaemic muscle injected with pSG5-VEGF165, and human VEGF protein was present in the blood plasma of the same animals but not in rabbits treated with control plasmid. However, rabbit VEGF synthesis was also enhanced in ischaemic legs of both β-gal and VEGF-treated animals. In spite of the augmented generation of endogenous VEGF, the local blood flow decreased to 75±13.9 % (of flow before excision) after 28 days in pSVβgal injected animals, whereas it was preserved (97.3±15 %) in pSG5-VEGF165 treated rabbits (P<0.02). Muscles of rabbits treated with pSG5-VEGF165 showed a significantly higher number of microvessels in comparison to ischaemic muscles treated with pSVβgal (230±66 vessels/mm2 vs 134±48;P<0.01), but angiographic analysis did not demonstrate significant differences in the number of collaterals between animals.n Conclusions: The restoration of blood flow is most probably due to increased local angiogenesis and not to the formation of stable collateral vessels.ZusammenfassungGrundlagen: Verschiedene Studien haben eine erhöhte Anzahl an angiographisch nachweisbaren Kollateralen nach Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-Gentransfer nachweisen können. Allerdings scheint VEGF allein nicht ausreichend für die Ausbildung voll entwickelter Blutgefäße zu sein. Deshalb haben wir untersucht, in welcher Weise ein VEGF-Gentransfer an einem ischämischen Kaninchenmuskel die Wiederdurchblutung nach Exzision der Arteria femoralis beeinflußt.n Methodik: Die „nackte“ DNA, entweder als Kontrollplasmid (pSVβgal) oder pSG5-VEGF165 (humane VEGF cDNA) wurde in den Musculus adductor magnus injiziert.n Ergebnisse: Humane VEGF165 mRNA konnte in dem mit pSG5-VEGF165 behandelten Muskel und humanes VEGF-Protein im Blutplasma dieser Tiere nachgewiesen werden, nicht aber in den Kaninchen, die mit dem Kontrollplasmid behandelt wurden. Allerdings war die Synthese des Kaninchen-VEGF im ischämischen Muskel sowohl in der Therapie- als auch in der Kontrollgruppe erhöht. Im Gegensatz zu der erhöhten Bildung endogenen VEGFs sank der lokale Blutfluß nach 28 Tagen auf 75±13,9 % (gegenüber dem Blutfluß vor Exzision) bei den Tieren, die pSVβgal injiziert bekommen haben. Bei den Kaninchen, die mit pSG5-VEGF165 behandelt wurden, blieb der Blutfluß (97,3±15 %) erhalten (P<0,02). Die mit pSG5-VEGF165 behandelten Muskeln zeigten eine signifikant höhere Anzahl an Mikrogefäßen im Vergleich zur pSVβgal Gruppe (230±66 Gefäße/mm2 vs. 134±48;P<0,01). Die angiographische Analyse zeigte keinen signifikanten Unterschied der Anzahl an Kollateralen zwischen den Gruppen.n Schlußfolgerungen: Die Verbesserung der Durchblutung ist auf eine erhöhte Mikrogefäßdichte wahrscheinlich aufgrund einer stimulierten Angiogenese zurückzuführen.

Role of peroxisome proliferator-activated receptorγ ligands in the vessel wall

SummaryBackground: Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) is a ligand inducible transcription factor expressed mainly in adipose tissue and involved in regulation of lipid and glucose metabolism.n Methods: Among the exogenous PPARγ ligands are thiazolidinediones (TZDs, insulin sensitizers), and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), whereas the endogenous inducers comprise prostaglandin D2 (PGD2) and prostaglandin J2 (PGJ2). Ligands of PPARγ are also involved in regulation of inflammation and angiogenesis.n Results: Recently PPARγ has been detected in endothelium, vascular smooth muscle cells, and, to the highest extent, in macrophages/foam cells within atherosclerotic plaques.n Conclusions: Here we summarize the possible roles played by PPARγ in the vessel wall.ZusammenfassungGrundlagen: Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) ist ein Liganden-induzierbarer Transkriptionsfaktor, der hauptsächlich im adipösen Gewebe exprimiert wird und in die Regulation der Lipid- und Glukosemetabolismen involviert ist.n Methodik: Zu den exogenen PPARγ-Liganden gehören die Thiazolidindione (TZDs) und die nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID). Prostaglandin D2 (PgD2) und Prostaglandin J2 (PgJ2) können PPARγ endogen induzieren. Die Liganden von PPARγ sind auch in der Regulation von Entzündung und Angiogenese involviert.n Ergebnisse: Vor kurzem konnte PPARγ im Endothel, in den glatten Gefäßmuskulaturzellen und mit der höchsten Konzentration in Makrophagen/Schaumzellen in atherosklerotischen Plaques gemessen werden.n Schlußfolgerungen: Wir fassen hier die möglichen Rollen, die PPARγ in der Gefäßwand spielt, zusammen.

Nitric Oxide and Carbon Monoxide – Two Gaseous Regulators of Vascular Endothelial Growth Factor Synthesis

SummaryBackground: Vascular endothelial growth factor (VEGF), produced in response to hypoxia or some proinflammatory cytokines, is a fundamental regulator of angiogenesis.n Methods: In this review we describe the reciprocal relationships between VEGF, endothelial nitric oxide synthase (eNOS), and haem oxygenase-1 (HO-1) pathways.n Results: Proangiogenic activities of VEGF depend on the enhanced generation of nitric oxide (NO), a downstream mediator of VEGF signalling in endothelial cells. Additionally, NO can operate upstream of VEGF, inducing its synthesis and producing a positive NO/VEGF feedback involved in regulation of angiogenesis. NO also activates HO-1, the stress inducible enzyme, metabolizing haem to iron, carbon monoxide (CO), and biliverdin. Haem oxygenase generates both inducer (CO) and inhibitor (iron) of VEGF synthesis and can be suggested as an important modulator of NO- and VEGF-mediated activities.n Conclusions: Further studies should elucidate to what extent the by-products of HO activity play a protective or a detrimental role in pathological angiogenesis.ZusammenfassungGrundlagen: Der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) wird als Reaktion auf Hypoxie und einige proinflammatorische Zytokine gebildet und ist ein grundlegender Regulator der Angiogenese.n Methodik: Anhand einer Übersicht werden die verschiedenen Verbindungen zwischen VEGF, eNOS und Hämoxygenase-1 (HO-1)-Stoffwechselwegen beschrieben.n Ergebnisse: Die proangiogenetische Aktivität des VEGF ist von einer verstärkten Bildung von Stickoxid (NO), einem Mediator von VEGF, abhängig. NO kann auch VEGF regulieren, indem es seine Synthese induziert, und eine positive Rückkopplung, die an der Regulation der Angiogenese beteiligt ist, zwischen NO und VEGF entsteht. NO aktiviert auch HO-1, stressinduzierbare Enzyme und metabolisiert Häm zu Eisen, Kohlenmonoxyd und Biliverin. Hämoxygenase bildet sowohl einen Agonist (CO) als auch einen Inhibitor (Eisen) der VEGF-Synthese und könnte deshalb ein wichtiger Modulator der NO- und VEGF-mediierten Vorgänge sein.n Schlußfolgerungen: Weitere Studien werden zeigen, inwieweit Nebenprodukte der HO-Aktivität förderlich oder nachteilig auf eine gestörte Angiogenese wirken.