Álvaro Casanova

Nuevas estrategias terapéuticas en la fibrosis pulmonar idiopática

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) constituyen un grupo heterogéneo de procesos que presentan manifestaciones clínicas, radiológicas y funcionales respiratorias comunes, y que afectan a las estructuras alveolointersticiales del pulmón y, a menudo, a las pequeñas vías aéreas y la vasculatura pulmonar. Su clasificación se ha modificado recientemente, tras el documento de consenso elaborado por la American Thoracic Society y la European Respiratory Society, para distinguir 3 grupos de EPID: las neumonías intersticiales idiopáticas (cuya caracterización y definición histológica ha suscitado gran interés en los últimos años), las EPID de causa conocida o asociadas a entidades bien definidas (p. ej., enfermedades del colágeno), y un tercer grupo que incluye enfermedades granulomatosas y otros procesos que, aunque idiopáticos, presentan una clínica e histología bien definidas1-3. La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la más frecuente de las EPID4, con una prevalencia estimada de 20/100.000 habitantes en varones y de 13/100.000 en mujeres. Su etiología es desconocida y, dentro de las neumonías intersticiales idiopáticas, es la de peor pronóstico. Histopatológicamente, la FPI se caracteriza por la presencia de neumonía intersticial usual en la biopsia pulmonar de un paciente en el que se han excluido otras causas conocidas de EPID, y que presenta alteraciones clinicofuncionales compatibles y hallazgos característicos en la tomografía computarizada de alta resolución. El patrón anatomopatológico de la neumonía intersticial usual es heterogéneo, con áreas de fibrosis pulmonar que coexisten con focos de proliferación fibroblástica. Los focos de fibroblastos se localizan en el intersticio pulmonar, habitualmente en la frontera entre el tejido sano y el tejido pulmonar fibroso, y se caracterizan por la proliferación de fibroblastos y miofibroblastos, disminución de la apoptosis e hiperrespuesta a citocinas fibrogénicas. El componente inflamatorio de la neumonía intersticial usual es poco relevante5,6. Clásicamente, la teoría fisiopatológica aceptada para la FPI sostenía que un agente causal desconocido produciría una inflamación crónica del tejido pulmonar que conduciría con el tiempo al desarrollo de fibrosis. Sin embargo, el uso de fármacos antiinflamatorios e inmunodepresores no ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la enfermedad. Actualmente se considera que el acontecimiento principal en el desarrollo de la FPI es la lesión celular del epitelio alveolar, que estimula el desarrollo de fibrosis, y que la inflamación representa un proceso secundario6. Una característica esencial de la FPI es la proliferación de fibroblastos y la acumulación anormal de moléculas de la matriz extracelular, especialmente fibras colágenas. Los focos de fibroblastos, distribuidos ampliamente en el parénquima pulmonar, se comportan como pequeñas áreas de lesiones pulmonares agudas, adonde migran los fibroblastos, proliferan y contribuyen a la acumulación de moléculas de la matriz extracelular que dañan los alveolos. Así, como consecuencia de los depósitos intersticiales e intraluminales de tejido conectivo, se produce un “remodelado” de la arquitectura del pulmón. Por otra parte, los fibroblastos no son una población homogénea. En la última década ha surgido el concepto de “diversidad fenotípica” al observarse, por ejemplo, que los fibroblastos en la FPI muestran un fenotipo secretorio profibrótico, con menor tasa de crecimiento. Los miofibroblastos son la única población de fibroblastos que expresan características de diferenciación de músculo liso. Los fibroblastos positivos para la α-actina de músculo liso aumentan en el tejido pulmonar de los pacientes con FPI y constituyen el principal componente de los focos fibroblásticos. Además, estas células adquieren un fenotipo “agresivo” y parece que son las principales responsables de la acumulación de colágeno. Asimismo, el remodelado que se observa en la matriz extracelular anormal de los pulmones de pacientes con FPI es, al menos en parte, debido a un desequilibrio entre algunos componentes de la familia de las metaloproteinasas de la matriz, como la colagenasa 1 (metaloproteinasa 1) o las gelatinasas A y B (metaloproteinasas 2 y 9, respectivamente), e inhibidores tisulares de metaloproteinasas. Los fibroblastos parecen, pues, desempeñar un papel esencial en este proceso de remodelado aberrante, ya que son res“HOT TOPICS” 2004 EN NEUMOLOGÍA

Tratamiento de la linfangioleiomiomatosis con sirolimus

Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare lung disease, that predominantly affects young females and generally progresses to respiratory failure. There is not sufficient evidence to support the routine use of any treatment in LAM. The only treatment for severe LAM is currently lung transplantation. Activation of mammalian target of rapamycin (mTOR) signalling pathway has been observed in LAM. LAM is often associated with angiomyolipoma in the kidneys. mTOR inhibitor sirolimus reduces angymiolipoma volumes. Some reports have shown improvement in lung function with sirolimus in LAM. We report 3 women with LAM, with a rapid decline in lung function and symptoms and who were treated with sirolimus.

Linfangioleiomiomatosis: novedades terapéuticas

Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease that affects young women of child-bearing age. It is characterized by the presence of cystic changes in the pulmonary parenchyma, repeated pneumothorax, chylothorax and renal angiomyolipomas, and in the majority of cases it is accompanied by a progressive loss in lung function.1 In the last two decades, there has been an increase in the understanding of LAM, both in its clinical as well as physiopathological aspects and molecular biology. The first case of sporadic LAM was published in 1937,2 but the first national registries were not initiated until the 1990s. In the year 2000, somatic mutations were reported in the genes of tuberous sclerosis (TSC2) in LAM patients.3 Since then, LAM research has grown exponentially, and recently the results have been published from a multicenter, randomized, placebo-controlled clinical assay with sirolimus in this disease.4 The true incidence and prevalence of LAM are unknown. In the United States, The LAM Foundation has 1300 registered patients. In Spain, in recent years the LAM registry has been begun through the Integrated Research Project (Proyecto de Investigación integrada – PII) for Diffuse Interstitial Pulmonary Diseases (Enfermedades Pulmonares Intersticiales Difusas – EPID) of the Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery (Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica – SEPAR). To date, 72 cases have been included, which have been contributed by 23 centers in 8 autonomous Spanish communities (provinces).5 Due to its low prevalence, LAM is a disease that is rather unknown, even in the medical setting. Many of the symptoms of the disease (dyspnea, cough) are similar to those of other lung diseases, such as asthma or chronic bronchitis, which results in its late diagnosis. Lung transplantation is the best therapeutic option in the advanced phases of the disease.6 LAM treatment has been based on the use of therapies with anti-estrogenic effect, such as oophorectomy, progesterone, tamoxifen and gonadotropinreleasing hormone analogue. There are no placebo-controlled

Lymphangioleiomyomatosis Biomarkers Linked to Lung Metastatic Potential and Cell Stemness.

Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare lung-metastasizing neoplasm caused by the proliferation of smooth muscle-like cells that commonly carry loss-of-function mutations in either the tuberous sclerosis complex 1 or 2 (TSC1 or TSC2) genes. While allosteric inhibition of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) has shown substantial clinical benefit, complementary therapies are required to improve response and/or to treat specific patients. However, there is a lack of LAM biomarkers that could potentially be used to monitor the disease and to develop other targeted therapies. We hypothesized that the mediators of cancer metastasis to lung, particularly in breast cancer, also play a relevant role in LAM. Analyses across independent breast cancer datasets revealed associations between low TSC1/2 expression, altered mTOR complex 1 (mTORC1) pathway signaling, and metastasis to lung. Subsequently, immunohistochemical analyses of 23 LAM lesions revealed positivity in all cases for the lung metastasis mediators fascin 1 (FSCN1) and inhibitor of DNA binding 1 (ID1). Moreover, assessment of breast cancer stem or luminal progenitor cell biomarkers showed positivity in most LAM tissue for the aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1), integrin-ß3 (ITGB3/CD61), and/or the sex-determining region Y-box 9 (SOX9) proteins. The immunohistochemical analyses also provided evidence of heterogeneity between and within LAM cases. The analysis of Tsc2-deficient cells revealed relative over-expression of FSCN1 and ID1; however, Tsc2-deficient cells did not show higher sensitivity to ID1-based cancer inhibitors. Collectively, the results of this study reveal novel LAM biomarkers linked to breast cancer metastasis to lung and to cell stemness, which in turn might guide the assessment of additional or complementary therapeutic opportunities for LAM.

Polymyositis and interstitial lung disease with a favorable response to corticosteroids and methotrexate

Polymyositis is a rare collagen disease that can involve the lungs. Between 5% and 30% of patients with polymyositis present interstitial lung disease at diagnosis or during the course of disease. Onset is usually insidious and involves dyspnea and nonproductive cough. Several histopathological findings are associated with polymyositis and the most common is nonspecific interstitial pneumonia. The prognosis of interstitial lung disease associated with polymyositis is better than that of idiopathic pulmonary fibrosis, since most patients respond to treatment with corticosteroids and immunosuppressants. We report the case of a 60-year-old woman with dyspnea and muscle weakness who was diagnosed with polymyositis and interstitial lung disease (radiography indicated possible nonspecific interstitial pneumonia). The patient responded well to prednisone and methotrexate.

Polimiositis y afectación pulmonar intersticial con buena respuesta a glucocorticoides y metotrexato

La polimiositis es una colagenopatia rara, que puede afectar al pulmon. Entre un 5 y un 30% de los pacientes con polimiositis presenta una enfermedad pulmonar intersticial en el momento del diagnostico o durante el curso de la enfermedad. El inicio suele ser insidioso en forma de disnea y tos seca. Son varias las entidades histopatologicas que se asocian a polimiositis, de las cuales la mas frecuente es la neumonia intersticial no especifica. El pronostico de la enfermedad pulmonar intersticial difusa asociada a polimiositis es mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopatica, ya que la mayoria de los pacientes responde al tratamiento con glucocorticoides e inmunodepresores. Presentamos el caso clinico de una mujer de 60 anos con sintomas de disnea y debilidad muscular, a quien se diagnostico de polimiositis y enfermedad pulmonar intersticial difusa (posible neumonia intersticial no especifica por hallazgos radiologicos), y que mostro buena respuesta al tratamiento con prednisona y metotrexato.

Neumonía intersticial descamativa y bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial: datos del registro español

Dentro de las neumopatias intersticiales idiopaticas, la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial (BR-EPI) y la neumonia intersticial descamativa (NID) forman un subgrupo de enfermedades raras que comparten una relacion clara con el habito tabaquico. Se han publicado pocas series con un numero importante de pacientes. En este trabajo se describen las caracteristicas de 19 casos (12 con NID y 7 con BR-EPI) recogidos en nuestro pais. Se detallan las caracteristicas clinicas, radiologicas y evolutivas, incluidos los tratamientos empleados y sus resultados. Excepto 2 pacientes con NID, todos eran o habian sido fumadores. Tos y disnea fueron los sintomas de inicio mas frecuentes, sin diferencias entre las 2 enfermedades. La alteracion radiologica predominante en la NID fue el patron en vidrio deslustrado, y en la BR-EPI, la presencia de nodulos pulmonares. La mayor parte de los pacientes recibieron tratamiento con esteroides. El pronostico en general fue bueno, y fallecio unicamente un paciente con NID.

[Desquamative interstitial pneumonia and respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease: data from the Spanish patient registry].

Among the idiopathic interstitial lung diseases, respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease (RB-ILD) and desquamative interstitial pneumonia (DIP) make up a subgroup of rare diseases that are clearly smoking related. Few large case series have been published. We describe 19 cases registered in Spain: 12 patients with DIP and 7 with RB-ILD. Clinical and radiologic features are described along with clinical course, treatments applied, and outcomes. With the exception of 2 patients with DIP, all were smokers or ex-smokers. Cough and dyspnea were the most common symptoms at onset in both diseases. The most frequent radiologic findings were ground-glass opacity in DIP and pulmonary nodules in BR-ILD. Most patients were treated with corticosteroids. Outcomes were good in general; only 1 patient, with DIP, died.