Annamaria Colao

Evaluation of health-related quality of life in patients with Cushing's syndrome with a new questionnaire

UNLABELLED Chronic exposure to hypercortisolism has significant impact on patients health and health-related quality of life (HRQoL), as demonstrated with generic questionnaires. We have developed a disease-generated questionnaire to evaluate HRQoL in patients with Cushings syndrome (CS; CushingQoL). OBJECTIVE Validate the CushingQoL questionnaire in patients with CS in clinical practice conditions. DESIGN Observational, international, cross-sectional study. METHODS A total of 125 patients were recruited by 14 investigators from Spain, France, Germany, The Netherlands, and Italy over a 2-month period. Clinical and hormonal data were collected and correlated with results of the generic short form 36 (SF-36) questionnaire, a question on self-perceived general health status and the CushingQoL score. RESULTS A total of 107 patients were pituitary-dependent and 18 adrenal-dependent CS; 104 (83%) were females, mean age 45 years (range 20-73 years); 39 (31%) were currently hypercortisolemic; and 47 (38%) adrenal insufficient. In clinical practice, CushingQoL was feasible (117; 94% of patients fully responded to the questionnaire in a mean time of 4 min), reliable (Crohnbachs alpha=0.87), and valid (factorial analysis demonstrated unidimensionality and Rasch analysis lead to a final version with 12 items). A significant (P<0.001) correlation was observed between CushingQoL score and patients self-perceived general health status and dimensions of SF-36 (Pearsons correlation coefficient > or =0.597). Patients with current hypercortisolism scored worse (lower) than those without (44+/-22 vs 56+/-21, P=0.004). Linear regression analysis identified female gender and hypercortisolism as significant predictors for worse QoL. CONCLUSION CushingQoL is useful to evaluate HRQoL in patients with CS and correlates with clinical parameters.

Partitioning of Bronchopulmonary Carcinoids in Two Different Prognostic Categories by Ki-67 Score

Introduction: Histological distinction between typical and atypical bronchopulmonary carcinoids is based on mitotic activity and necrosis. Regardless of these two parameters, outcome after surgery is often unpredictable. In this study the prognostic value of different clinico-pathological factors was retrospectively analyzed in a large series of patients with bronchopulmonary carcinoid. Materials and Methods: The long-term post-surgical outcome of 106 radically treated patients affected by bronchopulmonary carcinoid from two Italian centers was correlated with tumor characteristics assessed by combining conventional histology with a panel of immunohistochemical markers of neuroendocrine differentiation (chromogranin-A, NSE) and proliferation activity (Ki-67 score). Results: Carcinoids were assessed as typical (TC = 75; 70.8%) and atypical (AC = 31; 29.2%). Mean follow-up was 8.3 years (range: 0–20; median: 8.0). All cases expressed neuroendocrine markers. At univariate analysis, tumor recurrence [14/75 TC (18.7%), 15/31 AC (48.4%)] correlated with carcinoid histotype (P = 0.003), tumor size (P = 0.012), mitotic index (P = 0.044), Ki-67 score (P < 0.0001), and synchronous node metastasis (P = 0.037). Of these, Cox multivariate analysis confirmed only Ki-67 score as independent predictor of disease recurrence (P = 0.009). The best cut-off for Ki-67 score (calculated by ROC curves) discriminating recurrent vs non-recurrent disease was 4% (sensitivity 79.3%; specificity 83.8%; area under the curve 0.85). By stratifying patients according to this cut-off, a significantly different disease-free survival was found (log-rank test P < 0.0001). Conclusion: Ki-67 score accurately separates bronchopulmonary carcinoids in two well-distinct histo-prognostic categories. Ki-67 score predicts the patients outcome better than mitotic count, histotype, and tumor stage and it is therefore helpful in establishing the appropriate follow-up.

Hereditary Neuroendocrine Tumor Syndromes

Neuroendocrine tumours (NETs) are rare and heterogeneous neoplasms with variable bio‐ logical behaviour. The estimated incidence of NETs is about 1-5 cases/100,000/year. The most recent data show a progressive increase of the incidence in the last years and a high increase of their prevalence and survival [1]. NETs can be sporadic or can arise in complex hereditary endocrine disorders such as Multiple Endocrine Neoplasias (MENs), Familial Paragangliomatosis (FPGLs), Neurofibromatosis type 1 (NF1), von Hippel-Lindau Disease (VHL), Tuberous Sclerosis (TSC) [1]. It has been estimated that hereditary NETs occurrence varies with site of origin of the tumour, ranging 5 to 30% of cases [1]. Due to the recent ad‐ vances in the knowledge of biology and genetics of NETs, these rates seems to be an under‐ estimation and novel mutations of well known oncogenes or tumour suppressor genes as well as new genes and molecular pathways responsible for unknown syndromes are expect‐ ed to be characterized.

Diagnosis and Differential Diagnosis of Medullary Thyroid Cancer

Medullary thyroid cancer (MTC) occurs in less than 1% of thyroid nodules and accounts for 5-10% of thyroid malignancies. It is a well-differentiated neuroendocrine carcinoma arising from parafollicular calcitonin-producing cells (C-cells) of the thyroid gland and is associated with elevated serum calcitonin levels. Among well-differentiated thyroid carcinomas, MTC is the most aggressive, with survival rates of 40-50% at 10 years (American Thyroid Association [ATA] Guidelines Task Force et al., 2009; Leboulleux et al., 2004). In about 2025% of cases, MTC can be part of an autosomal dominant inherited cancer syndrome called Multiple Endocrine Neoplasia type 2 (MEN2), caused by activating germline mutations of the RET proto-oncogene, where this tumor is isolated (Familial MTC – FMTC) or is associated to other tumors (parathyroid adenoma, pheochromocytoma and cutaneous lichen amyloidosis in MEN2A; pheochromocytoma, mucosal and intestinal ganglioneuromatosis, marfanoid habitus in MEN2B). In the remaining 75-80% of cases MTC is sporadic (ATA Guidelines Task Force et al., 2009; Brandi et al., 2001; Leboulleux et al., 2004). Depending on the type of the genetic syndrome, clinical features, therapeutic approaches and prognosis of MTC are very different (Brandi et al., 2001). Calcitonin is a small peptide secreted by C-cells. It is the most specific and sensitive marker of MTC in patients with one or more thyroid nodules, useful in the diagnosis and follow-up of this tumor (ATA Guidelines Task Force et al., 2009; Leboulleux et al., 2004). High serum calcitonin levels are physiological in neonates, followed by an age-related decline from birth to about 1 year of age (Leboulleux et al., 2004). Elevated basal serum calcitonin levels are found in subjects with C-cells hyperplasia (CCH) or MTC. Anyway, in some cases it is possible to observe false positive or false negative for serum calcitonin levels in adult individuals. After excluding conditions that may cause falsely positive high levels of calcitonin, it is necessary to exclude tumors associated to ectopic production of calcitonin, which may represent up to 15% of cases (Pacini et al., 2010; Toledo et al., 2009). Another tumor marker used in the follow-up of MTC is carcino-embryonic antigen (CEA), a cytosolic enzyme which is not a specific biomarker for MTC being generally expressed by many endocrine and non-endocrine tumors. In MTC, CEA is considered to have lower diagnostic accuracy than calcitonin (Meijer et al., 2010). There is no close relationship

La nutrizione come strumento di prevenzione per l’insorgenza di cancro

La nutrizione rappresenta uno dei fattori più importanti nella prevenzione del cancro. Uno stile di vita caratterizzato da un’alimentazione erronea può predisporre all’insorgenza di cancro secondo due modalità: in maniera diretta, tramite l’assunzione di nutrienti per cui è stata dimostrata una significativa associazione con certi tipi di cancro, come ad esempio le aflatossine per il cancro del fegato, la carne rossa per il cancro colon-rettale e alcool per il cancro a carico del tratto gastrointestinale ed in maniera indiretta, favorendo l’insorgenza di obesità. In particolare l’obesità è stata associata con lo sviluppo di adenocarcinoma dell’esofago, cancro al seno nel post-menopausa, cancro dell’endometrio, cancro colon-rettale, cancro al rene e alla prostata. Diversi meccanismi sono responsabili dell’associazione tra eccesso di peso e cancro, uno fra tutti l’iperinsulinemia che stimola la produzione epatica di IGF-1 ed entrambi agiscono come fattori di crescita in grado di promuovere la proliferazione di cellule tumorali e ridurne l’apoptosi. Nelle donne obese vi è poi un’aumentata concentrazione di estrogeni che derivano dalla conversione periferica degli androgeni a livello del tessuto adiposo. Gli estrogeni sono noti per avere effetti proliferativi sia sulle cellule epiteliali della ghiandola mammaria che sulle cellule endometriali. Infine l’obesità è associata con l’infiammazione cronica di basso grado (TNF-alfa, PAI-1, interleuchina 6, visfatina e leptina) che ha un ruolo predisponente l’insorgenza di cancro (Fig. 1). Da questo scaturisce come la nutrizione svolga un ruolo importante nella prevenzione oncologica. Le linee guida del World Cancer Research Fund /American Institu-

Grazie a una grande squadra

La Direzione Scientifica de l’Endocrinologo ringrazia sentitamente, per il determinante contributo all’ulteriore crescita della Rivista che si è ormai affermata (non solo nella Comunità endocrinologica) come indispensabile strumento di diffusione culturale e di aggiornamento professionale, i Colleghi che si sono avvicendati come Caporedattori, Coordinatori o Responsabili di Sezione del Comitato scientifico di Redazione o di Rubriche:

Il citocromo CYP11B1 non svolge alcun ruolo nell’azione e nel metabolismo del mitotane nelle cellule del carcinoma adrenosurrenalico

Il carcinoma corticosurrenalico è una neoplasia endocrina rara caratterizzata da una prognosi infausta. Il mitotane (o,p′-DDD), un derivato del pesticida DDT (dichlorodiphenyl-trichloroethane), rappresenta il farmaco di scelta per il trattamento del carcinoma corticosurrenalico sia in adiuvante, dopo l’intervento di resezione chirurgica del tumore, che nelle forme avanzate [1]. Il mitotane agisce a livello delle cellule surrenaliche sia mediante un’azione citolitica che attraverso l’inibizione della steroidogenesi. In particolare, l’effetto antitumorale è correlato al mantenimento di adeguati livelli del farmaco nel plasma (14– 20 mg/L). Tuttavia, nonostante il mitotane sia un farmaco largamente utilizzato nel trattamento del carcinoma corticosurrenalico, i suoi meccanismi di azione non sono ancora del tutto noti, così come non sono noti gli enzimi coinvolti nella sua idrossilazione in posizione α e β necessaria per formare i metaboliti 1,1-(o,pdichlorodiphenyl)-2,2 dichloroethene (o,p′DDE) e 1,1-(o,pdichlorodiphenyl) acetic acid (o,p′DDA) [2]. Il riscontro di elevati livelli di 11-deossicortisolo e 11deossicorticosterone nei pazienti trattati con mitotane suggeriscono che questo farmaco agisca sul citocromo (CYP) 11B1. Lo scopo dello studio recentemente pubblicato dal

Misurazione e monitoraggio del DNA tumorale circolante nel carcinoma corticosurrenalico

Il carcinoma corticosurrenalico è un tumore raro, con incidenza annua di 1–2 casi per milione di abitanti, a prognosi infausta e sopravvivenza a 5 anni del 13% nelle forme più aggressive. Recenti studi di pangenomica integrata hanno identificato complessi meccanismi molecolari correlati con la sopravvivenza di malattia. Tuttavia, tutti questi studi sono stati effettuati su pezzi di tessuto congelati i quali sono difficilmente reperibili al di fuori dei centri di ricerca e, pertanto, trovano poca utilità nella pratica clinica. Negli ultimi anni, maggiore attenzione è stata data a nuove metodiche non invasive e, in particolare, al DNA tumorale libero circolante (ctDNA) plasmatico che si è dimostrato un buono strumento di monitoraggio dell’andamento clinico di diversi tumori. Inoltre, tramite tecniche di sequenziamento genetico, il ctDNA può essere utilizzato per ricercare specifiche mutazioni somatiche e target molecolari che possono essere utilizzate bersaglio di terapie mirate (target therapy). Ad oggi solo due studi hanno analizzato il ruolo del ctDNA nel carcinoma corticosurrenalico. Nel primo studio, Creemers e collaboratori [2] hanno dimostrato la presenza

Nuove strategie terapeutiche per il trattamento dei NET

SommarioLa strategia terapeutica dei tumori neuroendocrini (NET) comprende la chirurgia per le forme localizzate e le terapie sistemiche per quelle metastatiche o inoperabili. La peculiarità biologica dei NET vede utilizzati in prima linea gli analoghi della somatostatina, anche ad alto dosaggio o in combinazione con gli altri farmaci, gli inibitori delle tirosinochinasi e di mTOR e la terapia radiorecettoriale. Chemioterapia e immunoterapia sono riservate ai NET più aggressivi. Nuovi studi clinici valuteranno, insieme a efficacia e sicurezza, le migliori sequenze terapeutiche.

I tumori neuroendocrini ereditari

SommarioI tumori neuroendocrini (NET) sono neoplasie eterogenee per sede anatomica e origine embrionale, caratterizzate generalmente da comportamento clinico indolente ed elevata sopravvivenza. I NET possono insorgere sporadicamente o possono far parte di un complesso di sindromi ereditarie quali le neoplasie endocrine multiple di tipo 1 e 2 e le paragangliomatosi familiari. Queste sindromi sono sempre associate allo sviluppo di NET a variabile sede anatomica e saranno l’oggetto di questa rassegna.