Armin Buschauer

Mögliche therapeutische Bedeutung sarkolemmaler Histamin-H2-Rezeptoren bei Herzinsuffizienz: Hämodynamische Effekte neuer H2-Agonisten

In fruheren Studien unserer Abteilung konnte gezeigt werden, das eine Herzinsuffizienz aufgrund exzessiv hoher Spiegel endogener Katecholamine von einer Abnahme der Anzahl der sarkolemmalen s1-Adrenozeptoren begleitet ist, wahrend das myokardiale H2-Rezeptorsystem funktionsfahig bleibt. Der erste klinisch getestete spezifische H2-Agonist, Impromidin, erwies sich als ein potenter Stimulator bei Patienten mit Herzinsuffizienz, deren Myokard nicht mehr auf Katecholamine reagierte. Trotz der insgesamt gunstigen hamodynamischen Wirkungen der H2-Rezeptorstimulation war aufgrund einer Reihe unerwunschter Substanzeffekte eine breite klinische Anwendung nicht moglich. Einige neu entwickelte potente H2-Agonisten mit zusatzlichen H1-antagonistischen Eigenschaften (Arpromidin und die difluorierten Analogverbindungen BU-E-75 und BU-E-76) wurden in vitro und in vivo am Meerschweinchen unter physiologischen und unter pathophysiologischen Bedingungen gegen Impromidin als Referenzsubstanz untersucht. Am isoliert perfundierten Herzen waren alle drei neuen H2-Agonisten potenter als Impromidin in der Steigerung der Kontraktionskraft und des Koronarflusses bei gleichzeitig geringer positiv chronotroper Wirkung und wesentlich reduzierten arrhythmogenen Eigenschaften. In vivo wurden qualitativ ahnliche Ergebnisse bezuglich LVdp/dt, LVP, Herzminutenvolumen und Blutdruck ermittelt. Allerdings waren BU-E-76 und BU-E-75 wesentlich potenter als Arpromidin und Impromidin. Die neuen Substanzen zeigten auch hier ein geringeres positiv chronotropes und arrhythmogenes Potential. Am Modell der Vasopressin-induzierten akuten Herzinsuffizienz normalisierten BU-E-75 und -76 im Unterschied zu Arpromidin und Impromidin alle Kontraktilitatsparameter. Aufgrund ihrer kombinierten positiv inotropen und vasodilatatorischen Eigenschaften und ihres im Vergleich zu Impromidin und konventionellen Katecholaminen gunstigeren kardiovaskularen Wirkprofils konnten solche H2-Agonisten moglicherweise die Behandlung der Herzinsuffizienz um eine neue therapeutische Alternative bereichern.