Béla Merkely

A hasonló fokú fiziológiás és patológiás balkamra-hipertrófia különböző in vivo hemodinamikai következményekhez vezet

Célkitűzés: A balkamra (BK)-hipertrófia a szívizom válasza a megnövekedett terhelésre, amely lehet fiziológiás (FH) vagy patológiás (PH) természetű. E két állapot funkcionális következményeinek direkt összehasonlításáról még nem született tanulmány. Célunk az FH és PH kisállat-modelljeinek részletes összehasonlító hemodinamikai jellemzése BK-i nyomás-térfogat (P-V) analízis segítségével. Módszerek: Patkányainkban FH kialakulását úszóedzéssel (sportszív), PH-t a hasi aorta műtéti szűkítésével (aortic banding, AB) idéztük elő. A szív morfológiai változásait echokardiográfiával követtük. A szívműködés részletes jellemzésére BK-i P-V analízist végeztünk. In vivo méréseinket hisztológiai és molekuláris biológiai módszerekkel egészítettük ki. Adatainkat az adott modell kontrollcsoportjára normalizáltuk. Eredmények: Szívultrahanggal hasonló mértékű hipertrófia volt kimutatható fiziológiás és patológiás hipertrófiában. Az AB-állatoknál fokozott szubendokardiális fibrózis volt jellemző, míg sportszívben fibrotikus átépülést nem találtunk a myocardiumban. A fötális génprogram reaktiválódása csak PH-ban volt megfigyelhető. FH-ban magasabb verőtérfogatot találtunk, ezzel szemben PH-ban emelkedett végszisztolés nyomás mellett változatlan verőtérfogatot mértünk. A diasztolés funkciót jellemző aktív relaxáció javult sportszívben, azonban nagyfokú romlást mutatott az AB-állatoknál. Az érzékeny BK-i kontraktilitás-indexek mindkét csoportban a hipertrófiával arányosan emelkedtek. Míg a BK mechanikus hatásfoka FH-ban javult, PH-ban változatlan maradt. A mitokondriális markerek génexpressziója csökkent PH-ban. Következtetések: Munkánkkal elsőként adtunk részletes funkcionális összehasonlítást a fiziológiás és patológiás BK-hipertrófia állatmodelljeiben. Mindkét típusú hipertrófiában fokozódik a szívizom kontraktilitása. A karakterisztikus különbségek a diasztolés funkcióban és a BK mechanoenergetikai állapotában mutatkoznak, amelynek hátterében mitokondriális különbségek állhatnak.

Next-generation Sequencing in the Clinical Decision Making in Hypertrophic Cardiomyopathy

Next generation sequencing (NGS) is becoming a valuable tool in clinical decisions. Here, we discuss the case of a family (2 parents with 3 children) with hypertrophic cardiomyopathy where we applied a NGS method developed by us to determine the genetic background of the disease. When the youngest sister underwent sudden cardiac arrest and successful reanimation, her genome was tested with this approach and two disease-causing heterozygous mutations in the MYBPC3 gene (p.R495Q and p.S593fs*11) were identified. After this, all of the family members were screened targeting these two mutations. The mother carried the frameshift mutation (p.S593fs*11) while the father’s genome contained the point mutation (p.R495Q). All the children were compound heterozygous. Information collected from our genetic testing panel helped to make the decision of implanting ICD that is associated potentially severe complications in children. This case further reinforces that a full-scale, cost-effective NGS method can be utilized to supplement diagnostic and therapeutic processes of hypertrophic cardiomyopathy in clinical practice.

A cinaciguat megelőzi a patológiás szívizom-hipertrófia kialakulását bal kamrai nyomás-túlterhelés patkánymodelljén

A szív krónikus nyomásterhelése patológiás miokardiális hipertrófi a kifejlődéséhez vezet, amelynek kialakulását szakirodalmi adatok alapján a cGMP intracelluláris szintjének emelkedése sikeresen képes megakadályozni. Jelen kísérleteink során ezért a cGMP termeléséért felelős enzimet, a szolubilis guanilát-ciklázt aktiváló cinaciguat krónikus adagolásának hatásait vizsgáltuk nyomásindukált patológiás szívizom-hipertrófi a patkánymodelljén. A hasi aorta műtéti beszűkítésének (abdominális aortic banding, AAB) alkalmazásával hoztuk létre a bal kamra nyomásterhelését fi atal, hím Wistar-patkányokban; kontrollként sham operált állatokat használtunk. A kísérleti és kontrollcsoportok p.o. 10 mg/ kg/nap cinaciguat (Cin) vagy placebo (Co) kezelést kaptak hat héten keresztül. Nyomásterhelés hatására az AABCo-csoport állataiban a 6. hét végére szignifi káns mértékű patológiás miokardiális hipertrófi a fejlődött ki, amelyet emelkedett relatív szívtömeg, átlagos szívizomsejt-átmérő, kollagéntartalom és apoptózis jelenléte jellemzett. Cinaciguat alkalmazásával a vérnyomás szignifi káns változtatása nélkül csökkenthető volt e hipertrófi ára jellemző valamennyi morfológiai elváltozás, továbbá az AAB hatására a kardiális funkcióban, így a kontraktilitásban megfi gyelhető eltérések kialakulása is elmaradt a kezelt csoportban. Eredményeink alapján az sGC krónikus aktiválásával felerősített cGMP-jelátvitel hatékony, új stratégia lehet a patológiás miokardiális hipertrófi a kifejlődésének prevenciójában.