Bernd C. Simon

Endotheliale Dysfunktion — eine Bestandsaufnahme und Ansätze zur Therapie

ZusammenfassungDas Endothel als innere Auskleidung aller Blutgefäße hat eine zentrale Bedeutung in der Homöostase der Gefäßwand. Es stellt ein wichtiges Organ mit autokrinen und parakrinen Eigenschaften dar, das den Gefäßtonus reguliert und entscheidenden Einfluß auf die zelluläre Zusammensetzung der Gefäße ausübt. Durch seine strategische Lage zwischen vorbeiströmendem Blut und Gefäßwand interagiert das Endothel mit den zellulären und humoralen Bestandteilen beider Kompartimente. Zu den wichtigsten physiologischen Funktionen des Endothels gehört die Regulation des Gefäßtonus, die Kontrolle des Gefäßwachstums, die Vermittlung leukozytenadhäsiver Prozesse sowie die Aufrechterhaltung eines antithrombotischen und profibrinolytischen Zustands.Eine der zentralen und bis heute am besten charakterisierten Substanzen, die vom Endothel gebildet wird und an einer Vielzahl der humoralen und zellulären Interaktionen beteiligt ist, stellt das Stickstoffmonoxid (NO) dar. NO wird im Endothel durch das Enzym NO-Synthase aus der Aminosäure L-Arginin gebildet und nach luminal und abluminal sezerniert. Zu den wichtigsten physiologischen Stimuli einer NO-Bildung zählen neben einer Reihe von zirkulierenden und lokal freigesetzten Substanzen insbesondere auch pysikochemische Stimuli wie pulsatile Dehnung der Gefäßwand und Scherkräfte. Das Endothel kann somit als ein Biosensor gesehen werden, der kontinuierlich auf unterschiedlichste Einflüsse reagiert und eine an den jeweiligen Bedarf angepaßte NO-Freisetzung garantiert.Die bekannten klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren, wie Hypercholesterinämie, arterielle Hypertonie, Nikotinkonsum und Diabetes mellitus, gehen mit einem Verlust der endothelvermittelten Vasodilatation einher. Dieser Verlust der NO-vermittelten Gefäßerweiterung ist das Kennzeichen einer „endothelialen Dysfunktion”, die bereits in der Frühphase der Atherosklerose nachweisbar und ursächlich mit dieser Erkrankung verbunden ist. Der endothelialen Dysfunktion kommt jedoch nicht nur im Rahmen der frühen Atherogenese eine zentrale Bedeutung zu, sondern auch bei den akuten Koronarsyndromen, bei denen sich auf dem Boden einer Plaqueruptur eine Thrombozytenaktivierung mit nachfolgender Thrombose und eine Gefäßkonstriktion entwickeln. So führt ein NO-Mangel zu einer gestörten Gefäßrelaxation bis hin zu einer Gefäßkonstriktion, zu einer gesteigerten Leukozytenadhäsion und Migration sowie zu einer Thrombozytenadhäsion und Aggregation.Ein weiteres Kennzeichen atherosklerotischer Gefäße ist eine Endothelzellaktivierung, die durch eine Expression von Adhäsionsmolekülen wie „vascular cell adhesion moleculel” (VCAM-1), „intercellular adhesion molecule-1” (ICAM-1) und „endothelial-leukocyte adhesion molecule-1” (E-Selektin) charakterisiert ist und eine Ankopplung zirkulierender Leukozyten an das Endothel bewirkt. So ist die endotheliale Adhäsion von Monozyten mit nachfolgender Migration in den subendothelialen Raum ein zentraler Vorgang in der Entwicklung von frühen atherosklerotischen Läsionen („fatty streaks”), die durch eine Ansammlung von Schaumzellen und Lipidablagerungen gekennzeichnet sind. Im subendothelialen Raum transformieren diese Zellen dann zu Makrophagen, die sich durch eine unkontrollierte Aufnahme von oxidiertem LDL über den Scavenger-Rezeptor zu den typischen Schaumzellen entwickeln. Zytokine, oxidiertes LDL und möglicherweise auch ein Befall mit Chlamydia pneumoniae oder anderen Erregern bewirken eine Entzündung der Gefäßwand mit der Folge einer kontinuierlichen Endothelzellaktivierung, was wiederum die Vorgänge der Plaqueentwicklung bis hin zur Plaqueruptur unterhält. Die endotheliale Dysfunktion und eine Endothelzellaktivierung, bedingt durch die kardiovaskulären Risikofaktoren und entzündliche Gefäßprozesse, bilden damit die Basis für die Entwicklung der Atherosklerose und akuter Koronarsysndrome.AbstractThe vascular endothelium is the inner lining of all blood vessels and serves as an important autocrine and paracrine organ, that regulates vascular wall functions. Because of its strategic location between the circulating blood and the vascular wall, the endothelium interacts with cellular and neurohumoral mediators, thus controlling vascular contractile state and cellular composition. The vascular endothelium maintains vascular homeostasis by modulating blood vessel tone, by regulating local cellular growth and extracellular matrix deposition and by controlling hemostatic as well as inflammatory responses. One of the best characterized and most important substances released from the endothelium is nitric oxide (NO). NO is a soluble gas wich is continuously synthesized from the amino acid L-arginine in endothelial cells by the constitutively expressed nitric oxide synthase. The most important stimuli represent physical factors such as shear stress and pulsatile stretching of the vessel wall as well as circulating and locally released vasoactive substances. The endothelium can be seen as a biosensor, reacting to a large variety of stimuli and therefore maintaining adequate NO release. A large number of risk factors for atherosclerosis including hypercholesterolemia, systemic hypertension, smoking and diabetes have been associated with impaired endothelial NO-mediated vasodilation. “Endothelial dysfunction” is an early marker of atherosclerosis and may be closely related to the disease process. In acute coronary syndroms dysfunctional endothelium may trigger the devastating event of plaque rupture by promoting adhesion of leukocytes, vasoconstriction, activation of platelets and thrombos formation.Atherosclerotic blood vessels are further characterized by activation through zytokines and expression of cellular adhesion molecules such as vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and endothelial-leukocyte adhesion molecule-1 (E-Selectin). After adhesion to the endothelium mononuclear cells migrate to the subendothelial space to take up oxidized LDL, thus transforming into foam cells, a hall mark of early atherosclerotic lesions. A number of conditions including infection with Chlamydia pneumoniae may cause continuous activation of the endothelium and inflammation of the vessel wall, Continuous endothelial dysfunction and activation, caused by risk factors and infection, represent the basis for atherogenesis and acute coronary syndromes.

Cardiac natriuretic peptide hormones during artificial cardiac pacemaker stimulation and left heart catheterization

SummaryBrain natriuretic peptide (BNP) is synthesized and released predominantly in the ventricular myocardium whereas atrial natriuretic peptide (ANP) is produced mainly in the atria. This study evaluated whether artificial pacemaker stimulation or left heart catheterization results in specific changes in BNP and ANP plasma levels. Both BNP and ANP responded sensitively to changes in pacemaker stimulation (single-chamber pacemakers; pacing rates of 72 and 92/min) and during the left heart catheterization procedure. However, whereas higher pacing resulted in a more pronounced increase in plasma BNP levels, a stronger ANP release followed catheterization. This incongruous rise in ANP and BNP plasma concentrations points to at least partly independent mechanisms govering the release of BNP and ANP.

Restenosis after Percutaneous Coronary Interventions and Infection

Infectious agents may directly or indirectly (through the response of the hosts immune system) modulate the growth of vascular cells. Local and/or systemic increase of cytokines could influence the extent of (re-)stenosis in the vascular tree. Further studies in this field may identify patients at a high risk for atherogenesis and restenosis. Their results should be helpful in treating restenosis after percutaneous coronary interventions.ZusammenfassungInfektiöse Erreger können direkt oder indirekt über das Immunsystem des Wirtsorganismus das Wachstum von Zellen der Gefäßwand modulieren. Die lokale oder systemische Ausschüttung diverser Zytokine während einer Infektionskrankheit könnte deshalb das Ausmaß von Koronareinengungen und Rezidivstenosen wesentlich beeinflussen. Weitere Untersuchungen auf diesem Gebiet könnten zur Erfassung und Behandlung von Patienten mit hohem Risiko für arteriosklerotische Gefäßerkrankungen und Rezidivstenosen nach perkutanen Koronarinterventionen beitragen.

Strategies to Optimize CAD Prevention in Modern Cardiology The “Marburg CAD Prevention Project”

In recent years we identified numerous cardiovascular risk factors and had been able to reduce cardiovascular events by a variety of different interventions. There is no question that we can improve the course of coronary artery disease (CAD) in patients with a high-risk profile by modifying these factors. Despite this knowledge, many patients with known CAD or myocardial infarction are not treated for secondary prevention as recommended by well established guidelines (http://www.chd-taskforce.com). In order to improve secondary prevention in our patients we started a project, the so called “Marburg CAD Prevention Project”. By this we combine our computer data base of the CAD preventional routine laboratory with the computer program CARDDAS®. Individual risk factors and the angiographic findings were analyzed. Patients as well as local physicians were informed on the need to treat the important risk factors. This approach ensures that at least all of out patients with documented CAD receive the appropriate preventional recommendations and treatment.ZusammenfassungIn den letzten Jahren gelang es, eine Reihe wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktoren zu indentifizieren. Darüber hinaus konnte in einer Vielzahl von Interventionsstudien nachgewiesen werden, daß die kardiovaskuläre Ereignisrate durch entsprechende Interventionen gesenkt werden kann. Es besteht heutzutage kein Zweifel, daß wir den Verlauf der KHK bei Patienten mit einem hohen Risikoprofil durch eine Modifikation dieser Faktoren günstig beeinflussen können. Trotz diesem Wissen werden viele Patienten mit koronarer Herzerkrankung nicht entsprechend der verfügbaren Therapie-empfehlungen behandelt. Die aktuellen Empfehlungen können über das Internet jederzeit abgerufen werden (http://www.chd-taskforce.com). Wir haben das “Marburger KHK-Präventionsprojekt” mit der Zielvorstellung gestartet, daß wir zumindest die sekundärpräventive Versorgung unserer KHK-Patienten verbessern. Wir verknüpfen die Laborwerte des präventivkardiologischen Routinelabors mit den Daten des für die Angiographiebefundung zur Verfügung stehenden Programmes CARDDAS®. Die Patienten werden ebenso wie die behandelnden Ärzte über die Notwendigkeit informiert, die entsprechenden Risikofaktoren zu behandeln. Dieses Vorgehen stellt zumindest sicher, daßs die bei uns diagnostizierten KHK-Patienten eine optimierte Sekundärprävention erhalten.

Acute severe thrombocytopenia after c7E3 Fab (abciximab) therapy in a patient with unstable angina and stenting of the right coronary artery. Occurrence of subacute stent thrombosis and safe readministration of the GPIIb/IIIa inhibitor tirofiban

This paper reports a case of acute severe thrombocytopenia (platelet count: 1 2 10 9 /liter) occurring within minutes of an initial abciximab bolus during coronary angioplasty and stenting in a patient with unstable angina. After six days with platelets again in the normal range the patient developed stent thrombosis. The stent was reopened and the glycoprotein receptor inhibitor tirofiban (Aggrastat) was administered without any adverse effects on platelet count. Antibodies against heparin-platelet factor 4 complexes could be excluded. Allo- and autoantibodies (IgG, IgA, IgM) directed against platelets with and without binding of abciximab could not be detected by indirect and direct platelet fluorescence antiglobulintest. A possible activation or lysis of the platelets by abciximab could also be excluded by an in vitro bleeding test investigating the effect of abciximab on heparin and citrate blood of the patient and two healthy donors. The mechanisms of abciximab-induced thrombocytopenia in this case remain unclear. The possible mechanisms are discussed. (Int J Cardiovasc Intervent 2000; 3: 185-188)

Labordiagnostik in der präventiven Kardiologie

ZusammenfassungIn den letzten Jahren wurden zahlreiche kardiovaskuläre Risikofaktoren identifiziert. Ihre Bestimmung optimiert die Risikoabschätzung, die jedoch nach wie vor eine „Schätzung” bleibt. Die sichere Vorhersage eines drohenden kardiovaskulären Ereignisses ist derzeit noch immer nicht möglich. Entsprechend sorgfältig muß der Einsatz einer aufwendigen Labordiagnostik geplant und auf den Einzelfall bezogen eingesetzt werden.Häufig reicht es für die notwendigen therapeutischen Entscheidungen aus, das Gesamtcholesterin, die Triglyzeride, das HDL-sowie LDL-Cholesterin und das Lp(a) zu bestimmen. Eine weiterführende Diagnostik sollte bei schwereren Dyslipidämien, familiär gehäuft auftretender koronarer Herzkrankheit und bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit ohne offenkundige Stoffwechselstörungen durchgeführt werden. Neben den Laborparametern sind Faktoren wie die genetische Belastung und Familienanamnese sowie die klinischen Daten (vorbekannte koronare Herzkrankheit oder arterielle Verschlußkrankheit, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Raucher) für eine Risikostratefizierung von großer Bedeutung.Die alleinige Betrachtung der Laborparameter wird in der Regel keine suffiziente Beratung und Therapie der Betroffenen ermöglichen. Mittlerweile stehen „Expertensysteme” bereit, die eine Risikoabschätzung unter Eingabe der Laborparameter (LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyzeride) sowie relevanter klinischer Angaben (Blutdruck, familiäre Belastung, Anamnese etc.) erlauben. Der Zugriff zu diesem System ist unter der Adresse „http://www.chd-taskforce.com” im Internet möglich.AbstractIn recent years a large number of coronary artery disease risk factors were discovered. The knowledge of these factors improves the estimate of the coronary artery disease (CAD) risk — however it still remains to be only an “estimate”. A perfect prediction of an upcoming CAD event is not possible, despite all high score laboratory technology. Therefore the use of specialized laboratory procedures should be applied carefully.Knowing the blood levels of cholesterol, triglycerides, HDL-and LDL-cholesterol and Lp(a) can be sufficient for many therapeutical decisions. Severe dyslipidemia, familial CAD and CAD without any obvious reasons demand a more specialized work-up, however, risk stratification factors such as family history, clinical history (CAD, hypertension, diabetes mellitus, smoker) and genetics are crucial, apart from the above mentioned laboratory values.Purely on the basis of the lipidologic baseline concentrations we can’t give well based recommendations for the treatment of individual patients. Currently there are expert systems available which allow a risk estimate once important laboratory values (LDL cholesterol, HDL cholesterol, Triglycerides) as well as clinical data (blood pressure, family history, clinical history) are available. This system can be accessed by internet under „http://www.chd-taskforce.com”.

Koronare Herzerkrankung und akuter Herzinfarkt — Aktuelle Aspekte der Pathogenese, Symptomatologie und des klinischen Verlaufs

Unter den klinischen Manifestationen der koronaren Herzerkrankung ist der akute Myokardinfarkt fur Patient und Arzt gleichermasen die dramatischste Erscheinungsform. Wie der plotzliche Herztod, die symptomatische und asymptomatische (stumme) Myokardischamie gehort er zu den ischamischen Syndromen. Die Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist dagegen ein Folgezustand nach abgelaufener transmuraler Ischamie. Rhythmusstorungen konnen sowohl wahrend akuter ischamischer Ereignisse als auch nach abgelaufenem Infarkt auftreten und haben ihren Ursprung meist im arrhythmogenen Substrat, d.h. den noch nicht vernarbten, haufig noch ischamischen Randzonen von Infarkten. Wenn es sich dabei um anhaltende Kammertachykardien oder um Kammerflimmern handelt, sind sie die Ursache des plotzlichen Herztodes.