Bruno Baudin

Données épidémiologiques des maladies cardiovasculaires et prise en charge des accidents cardiovasculaires

Resume Les maladies cardiovasculaires (MCV) seront responsables de la majorite des deces dans le monde en 2010. Leur incidence augmente dans tous les pays, bien que leur prise en charge s’ameliore constamment. Les modifications nutritionnelles et la consommation de tabac sont les causes essentielles de cette augmentation, mais la France presente une relativement faible mortalite par ces maladies (le « french paradox »). L’atherosclerose intervient pour une part importante dans la physiopathologie des MCV, en particulier pour les syndromes coronariens aigus (SCA). 43,7 % des deces mondiaux en 2003 etaient dus a un infarctus du myocarde, 32,9 % a un accident vasculaire cerebral et 23,4 % a l’hypertension arterielle (HTA) ou aux autres MCV comme l’embolie pulmonaire (EP) et les causes d’insuffisance cardiaque (IC). Les facteurs de risque (FR) majeurs des accidents cardiovasculaires sont l’âge, le sexe masculin, le tabagisme, l’HTA, l’augmentation du cholesterol-LDL et le diabete de type 2 ; d’autres FR sont predisposants : antecedents familiaux, sedentarite, obesite androide, menopause… On identifie maintenant un reel syndrome metabolique avec HTA, obesite, diabete et dyslipidemie a l’origine d’un risque cardiovasculaire accru, et son incidence augmente dans le monde. Les marqueurs biochimiques tiennent une place particuliere dans le diagnostic des MCV, dans la stratification du risque ainsi que dans leur prise en charge. Le praticien, le plus souvent cardiologue, doit faire face a des situations variees qui parfois mettent en jeu a court terme le pronostic vital. Le diagnostic repose sur la clinique et des examens complementaires simples : la troponine I ou T pour le diagnostic et la prise en charge des SCA, le BNP ou NT-pro-BNP pour le diagnostic et le suivi therapeutique des IC, et les D-dimeres pour le diagnostic differentiel des EP. Les examens d’imagerie beneficient de progres importants qui portent sur les materiels et la formation des personnels specialises.

L’exploration du rein en 2013

Resume L’exploration du rein concerne l’exploration de ses fonctions excretrices et de ses fonctions endocrines. L’exploration des fonctions excretrices renales en 2013 tient compte de la suprematie de la crea-tinine plasmatique (creatininemie) pour mesurer le debit de filtration glomerulaire, seule ou associee avec sa mesure urinaire (creatini-nurie), ou encore inscrite dans un score (Cockcroft-Gault, MDRD, CKD-EPI). Elle voit aussi l’apparition de nouveaux bio-marqueurs seriques comme la NGAL, qui viendraient supplanter les marqueurs qui n’ont pas vraiment fait surface (cystatine C, β2-microglobuline…). Les fonctions tubulaires sont explorees par la mesure de l’osmolalite dans le plasma et les urines, ainsi que par la mesure du pH urinaire et le dosage des ions chlorures urinaires. L’ionogramme urinaire tient toute sa place pour differencier l’insuffisance renale (IR) organique de l’IR fonctionnelle. L’analyse des urines prend une place grandissante avec l’etude des proteines et des calculs urinaires, sans negliger l’emploi des bandelettes urinaires permettant de depister un diabete, une infection urinaire, une atteinte renale organique et bien d’autres anomalies pathologiques. De nouveaux marqueurs urinaires ont fait jour, comme KIM-1, mais on voit aussi augmenter l’emploi des cystatine C et NGAL urinaires, seules ou couplees a leurs determinations seriques. L’exploration des fonctions endocrines du rein concerne (1) le systeme renine-angiotensine-aldosterone active dans l’hypertension arterielle reno-vasculaire et les hyperaldosteronismes, (2) le systeme kallicreines-kinines ainsi que des prostaglandines d’origine renale dans les pathologies inflammatoires et oedemateuses, (3) l’erythro-poietine dans l’anemie de l’IR et la polykystose renale notamment, (4) les metabolites de la vitamine D, en particulier le calcitriol, dont le defaut du a l’IR est la cause d’hypocalcemie, d’osteites fibreuses et plus rarement de nephrocalcinose. Le rein exerce aussi des fonctions metaboliques; en particulier, chez l’insuffisant renal on controlera regulierement la glycemie, le bilan lipidique et la thyroide. On peut etre amene a rechercher des auto-anticorps seriques et des depots immuns sur des biopsies renales.

Physiopathologie de l’athérosclérose et marqueurs précoces

Resume L’atherosclerose est une maladie chronique et evolutive caracterisee par des depots de lipides et d’elements fibreux dans la paroi des arteres. Les travaux menes ces vingt dernieres annees montrent clairement qu’elle correspond a un processus inflammatoire chronique qui peut aboutir a un evenement clinique aigu par rupture de la plaque d’atherosclerose et thrombose. L’initiation du phenomene correspond au passage dans l’espace sous-endothelial des lipoproteines atherogenes qui sont retenues dans l’intima et subissent des modifications oxydatives. Les lipoproteines oxydees (principalement des LDL oxydees) activent les cellules endotheliales qui expriment des molecules d’adhesion et secretent des facteurs chimiotactiques responsables du recrutement des monocytes et lymphocytes T circulants qui migrent dans le sous-endothelium. Les monocytes se differencient en macrophages qui expriment des recepteurs « scavenger » qui permettent l’internalisation des lipoproteines oxydees ce qui aboutit a la formation de cellules spumeuses. La secretion de cytokines pro-inflammatoires, de proteases, de substances vasoactives et de facteurs de croissance intensifie l’inflammation locale et permet la croissance de la plaque. Cette plaque peut se compliquer par calcification, ulceration a la surface luminale, hemorragies internes par rupture de petits vaisseaux presents au sein meme de la plaque. Des etudes recentes soulignent l’importance du role de la composition de la plaque plus que sa taille ou la severite de la stenose dans l’instabilite d’une plaque qui conduit a sa rupture et a la thrombose. Le but de cette revue est de resumer les connaissances actuelles sur la pathogenie et la progression de l’atherosclerose et de presenter les nouveaux marqueurs cliniques et biologiques pouvant etre utilises dans la prise en charge en prevention primaire des maladies cardio-vasculaires.

Homéostasie du fer et aspects nutritionnels

Resume Le fer est l’oligo-element le plus abondant dans notre organisme; il est necessaire aux fonctions de l’hemoglobine, de la myoglobine et de proteines de la chaine respiratoire. Il est apporte par l’alimentation pour combler les pertes en fer, essentiellement urinaires. Les besoins en fer sont deux a trois fois plus importants chez l’enfant et la femme enceinte. Le fer est retrouve dans de nombreux aliments, dont le foie, les viandes, les legumes et les fruits secs. Une alimentation equilibree et variee assure les besoins en fer de l’enfant et de l’adulte, mais la femme enceinte, le nourrisson, le dialyse, et parfois aussi l’adolescent doivent etre surveilles pour eviter l’anemie ferriprive. Attention aux regimes vegetariens deficitaires en fer, ainsi qu’a certaines maladies de l’intestin grele et aux saignements caches ou difficilement decelables. Les surcharges en fer sont plus rares; la cause majeure est la transfusion dans le cadre du traitement des anemies, ensuite on retrouve des origines genetiques (hemochromatoses), des maladies hepatiques touchant ou non la synthese de l’hepcidine et des dyserythropoieses acquises ou congenitales. L’etablissement du bilan martial biologique avec ferritine et coefficient de saturation de la transferrine permet de donner l’orientation diagnostique dans la plupart des cas de carence ou de surcharge en fer. Des examens specialises invasifs (biopsie hepatique) ou non invasifs (IRM) sont parfois necessaires pour quantifier les reserves hepatiques en fer.

Proteomic analysis of NME1/NDPK A null mouse liver: evidence for a post-translational regulation of annexin IV and EF-1Bα

NME/NDPK family proteins are involved in the control of intracellular nucleotide homeostasis as well as in both physiological and pathological cellular processes, such as proliferation, differentiation, development, apoptosis, and metastasis dissemination, through mechanisms still largely unknown. One family member, NME1/NDPK-A, is a metastasis suppressor, yet the primary physiological functions of this protein are still missing. The purpose of this study was to identify new NME1/NDPK-A-dependent biological functions and pathways regulated by this gene in the liver. We analyzed the proteomes of wild-type and transgenic NME1-null mouse livers by combining two-dimensional gel electrophoresis and mass spectrometry (matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight and liquid chromatography–tandem mass spectrometry). We found that the levels of three proteins, namely, phenylalanine hydroxylase, annexin IV, and elongation factor 1 Bα (EF-1Bα), were strongly reduced in the cytosolic fraction of NME1−/− mouse livers when compared to the wild type. This was confirmed by immunoblotting analysis. No concomitant reduction in the corresponding messenger RNAs or of total protein level was observed, however, suggesting that NME1 controls annexin IV and EF-1Bα amounts by post-translational mechanisms. NME1 deletion induced a change in the subcellular location of annexin IV in hepatocytes resulting in enrichment of this protein at the plasma membrane. We also observed a redistribution of EF-1Bα in NME1−/− hepatocytes to an intracytoplasmic compartment that colocalized with a marker of the reticulum endoplasmic. Finally, we found reduced expression of annexin IV coincident with decreased NME1 expression in a panel of different carcinoma cell lines. Taken together, our data suggest for the first time that NME1 might regulate the subcellular trafficking of annexin IV and EF-1Bα. The potential role of these proteins in metastatic dissemination is discussed.

Les hémoglobines normales et pathologiques

Resume L’hemoglobine est la principale proteine des globules rouges assurant le transport de l’oxygene (O2) du poumon vers les tissus et le retour du gaz carbonique (CO2) des tissus vers le poumon. Sa structure oligomerique permet une regulation fine par l’O2 lui-meme (effet allosterique) et par le pH et le 2,3-diphosphoglycerate. Le fer (Fe2+) de la molecule d’heme portee par les chaines de globine constitutives de l’hemoglobine assure la liaison de l’O2. Des mutations sur les genes codant pour les chaines de globine peuvent modifier la solubilite, la stabilite, l’affinite pour l’O2, la liaison du Fe2+ ou son etat d’oxydation, de l’hemoglobine. La mutation la plus frequente est celle responsable de la drepanocytose avec apparition d’HbS de migration anormale a l’electrophorese et d’hematies falciformes. D’autres mutations amenent a des proteines mutantes moins solubles et de migrations anormales ; on regroupe cet ensemble sous le terme d’hemoglobinoses, ou anomalies qualitatives de l’hemoglobine. D’autres types de mutations se manifestent par des anomalies quantitatives, dites thalassemies, avec defaut de synthese de la chaine α dans les α-thalassemies et de la chaine β dans les β-thalassemies. L’exploration de ces anomalies qualitatives ou quantitatives passe par des methodes separatives basees sur des differences de charges electriques, comme l’electrophorese alcaline ou acide en gel ou en capillaire, l’isoelectrofocalisation et la chromatographie d’echange d’ions. Il sera souvent necessaire de disposer de dosages fiables en Hb anormale, HbF et HbA2 auxquels on peut ajouter la numeration-formule sanguine montrant l’anemie hemolytique et la genetique moleculaire pour identifier la mutation. D’autres analyses plus specialisees sont reservees aux centres de reference.

Biologie de l’hypertension artérielle

Resume L’hypertension arterielle (HTA) est devenue un reel probleme de Sante Publique par l’augmentation constante de sa prevalence tant dans les pays occidentaux, y compris la France, que dans le monde entier, et par les difficultes rencontrees dans son traitement. Par ailleurs son diagnostic est parfois difficile a etablir comme en cas d’HTA permanente ou paroxystique ou encore liee au phenomene « blouse blanche ». Il existe de nombreux facteurs genetiques et environnementaux responsables de l’HTA essentielle qui represente 90 a 95 % des HTA. Les HTA secondaires n’en representent que 5 a 10 % et doivent etre envisagees au terme du bilan initial systematique ou devant une HTA resistante. C’est a ces deux niveaux qu’intervient la biologie, d’une part dans le bilan initial et le bilan de suivi therapeutiqueavec la kaliemie (eventuellement le ionogramme), la creatininemie, la proteinurie et l’hematurie (quantitatives si positives), la glycemie et le bilan lipidique (comme facteurs de risque cardiovasculaires associes), et d’autre part dans le cadre de l’exploration des HTA secondaires avec les dosages de renine et d’aldosterone (hyperaldosteronismes et HTA reno-vasculaire), enfin les catecholamines et leurs derives methoxyles (pheochromocytomes). L’HTA doit etre consideree comme un facteur de risque et le traitement institue apres une demarche prenant en compte le risque cardiovasculaire global du patient. Les traitements pharmacologiques sont nombreux et leurs indications ont ete precisees par les recommandations recentes de la HAS.

Exploration biochimique du foie en 2017

Resume L’exploration biochimique du foie est particulierement importante etant donne ses fonctions de synthese, de stockage, d’elimination et de transformation de molecules biologiques. L’exploration des fonctions excreto-biliaires passe par les dosages seriques des differentes formes de la bilirubine, des acides biliaires, des enzymes PAL, GGT et 5’-Nuc. Elle est utile au diagnostic d’une cholestase et a la classification des icteres. Les fonctions de synthese du foie sont explorees par le dosage de l’albumine et la realisation de tests d’hemostase, qui jugeront du degre d’insuffisance hepatique. Le foie a aussi d’importantes fonctions d’epuration qui pourront etre etudiees par le dosage de l’ammoniemie et la realisation de tests d’epuration comme a la BSP ou a l’ICG. La cytolyse hepatique est classiquement etudiee par la mesure d’enzymes plasmatiques comme les transaminases (ASAT et ALAT), la LDH et ses iso-enzymes, la GLDH ou encore l’α-GST. L’inflammation est etudiee par la mesure de la VS et l’electrophorese des proteines seriques. La fibrose hepatique beneficie de dosages de proteines de la matrice extracellulaire, souvent presentes sous forme de scores de fibrose. La detection de l’alcoolisme s’est aussi amelioree par de nouvelles approches avec le test CDT (« Carbohydrate Deficiency Transferrin »), plus specifique que l’augmentation du « volume globulaire moyen » (VGM) et de l’activite de la « Gamma-Glutamyl-Transpeptidase » (GGT).

Les tests de diagnostic rapide en biochimie médicale : intérêts, limites et dangers

Resume Les « tests de diagnostic rapide » (ou TDR) en biochimie sont parfois des examens de biologie delocalisee, d’autres fois des POCT utilises dans les services, ou encore des tests cibles vers les patients en autocontrole. Ils concernent des examens d’urgence ou de premiere necessite, comme pour le suivi du diabete, le diagnostic de la grossesse et le dosage de marqueurs cardiaques dans certaines situations. Mais souvent ne sont que des tests de confort ou peu evalues par les biologistes et les medecins, comme les tests de fertilite, ceux pour la detection de cancers (sinon organisee par la medecine preventive), ou encore l’evaluation de la fonction renale. L’apparition de mini-laboratoires dans les services capables de doser pres de 30 parametres en quelques minutes risque de faire evoluer la biologie medicale dans des directions encore peu apprehendees dans leur globalite. Biologistes, restons sur nos gardes ! Si certains TDR semblent utiles, ou ineluctables, il n’en est pas de meme pour d’autres dont on connait mal les limites et les dangers.

Malnutrition et sous-alimentation

Resume La malnutrition est un etat pathologique cause par l’exces ou le defaut en un ou plusieurs nutriments ; il peut s’agir d’une carence en vitamines, proteines (marasme et kwashiorkor), sels mineraux ou oligo-elements. Les principales vitamines deficitaires appartiennent au groupe B (B1, B2, B3, B9 et B12), auxquelles s’ajoutent les vitamines lipophiles (A, D et E) et la vitamine C. Les oligo-elements qui peuvent faire defaut en nutrition sont l’iode, le fer, le cuivre, le zinc et le selenium. La malnutrition par exces qualitatifs et quantitatifs est la maladie des pays riches avec la consommation en exces de graisses, surtout saturees, de sucres, surtout rapides, et de sel, tous etant des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires, du diabete, de l’obesite et d’anomalies metaboliques. La sous-alimentation concerne des zones mondiales ou sevissent des guerres, des epidemies ou la secheresse ; elle correspond a la « faim visible » qui tend neanmoins a diminuer depuis 20 ans. Elle ne doit pas cacher la « faim invisible » avec son cortege de deficits en mineraux (iode et fer surtout), en vitamines (A et B12 essentiellement) ; les enfants et les femmes sont particulierement touches. Selon l’OMS, la mortalite par sous-nutrition est en augmentation atteignant en 2006 plus de 36 millions d’individus dans le monde, quant aux maladies cardiovasculaires elles sont la premiere cause de deces dans les pays occidentaux et semblent regresser, alors qu’elle progresse dans les pays en developpement.