C Vissiennon

Route of administration determines the anxiolytic activity of the flavonols kaempferol, quercetin and myricetin — are they prodrugs?

Several in vivo and in vitro studies have confirmed that flavonols are metabolized by the intestinal microflora to their corresponding hydroxyphenylacetic acids. In this article, a comparison of the anxiolytic activity of the flavonols kaempferol, quercetin and myricetin in the elevated plus maze after oral (po) and intraperitoneal (ip) administration to mice in a dose range of 0.1 to 2.0 mg/kg is presented. In addition, their corresponding metabolites p-hydroxyphenylacetic acid (p-HPAA) and 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) were tested after intraperitoneal administration. Anxiolytic activity was detected for kaempferol and quercetin only after oral administration. No anxiolytic effects were observed when kaempferol and quercetin were given via the intraperitoneal administration route. The corresponding hydroxyphenylacetic metabolites p-HPAA and DOPAC showed anxiolytic effects after intraperitoneal application. In order to further test the hypothesis that flavonoids are possible prodrugs which require activation by intestinal bacteria, gut sterilization was performed using pretreatment with the antibiotic enrofloxacin (7.5 mg/day, po, for 4 days). After antibiotic treatment, the anxiolytic effect of kaempferol and quercetin disappeared, whereas it was still present for the positive control diazepam. Our results support the hypothesis that flavonoids act as prodrugs which are transformed into their active hydroxyphenylacetic acid metabolites by intestinal microflora.

Antispasmodic Effects of Myrrh due to Calcium Antagonistic Effects in Inflamed Rat Small Intestinal Preparations

Myrrh is the oleo-gum resin of mainly Commiphora molmol and as a powdered substance, one compound in the traditional medicinal product Myrrhinil-Intest®, which has been used for the treatment of unspecific, inflammatory intestinal disorders. The aim of the present study was to evaluate the antispasmodic effect of myrrh under healthy and inflamed conditions, and to evaluate a calcium-antagonistic effect as a possible mode of action. Therefore, an ethanolic myrrh extract was tested for its effects on muscle tone and acetylcholine-induced contractions in untreated and inflamed rat ileum/jejunum preparations. Inflammation was experimentally induced by 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid (10 mM, 30 min). Additionally, the effect of the calcium channel agonist Bay K8644 in the presence of varying myrrh extract concentrations was examined. Myrrh extract (0.99 mg/mL) suppressed the acetylcholine-induced contraction down to 25.8 % in untreated and 15.2 % in inflamed preparations. Myrrh extract (0.15; 0.25 and 0.35 mg/mL) induced a concentration-dependent rightward shift of the Bay K8644 concentration-response curve in untreated and inflamed preparations with a significant EC50 shift. Schild analysis resulted in a pA2 value of 0.93 for untreated preparations. Increasing myrrh extract concentrations induced a concentration-dependent decrease of the agonistic maximum effect in untreated and inflamed preparations down to 15.8 % and 25.8 %, respectively, for the highest concentration leading to a pD2 value of 0.58. Myrrh extract reduced intestinal muscle tone and acetylcholine-induced contraction of untreated and inflamed ileum/jejunum preparations based on dual calcium antagonism characterized by a right shift of the agonistic dose-response curve and a depression of the maximum effect. The resulting reduction of intestinal motility and spasmolytic effects provide a rationale for the symptom treatment of intestinal disorders such as irritable bowel syndrome.

Calciumantagonistische Wirkungen von ethanolischem Myrrheextrakt an entzündeten Dünndarmpräparaten

Myrrhe bezeichnet das an der Luft gehartete Gummiharz von Commiphora Spezies und ist ein Bestandteil des pflanzlichen Arzneimittels Myrrhinil-INTEST®, welches bei chronisch entzundlichen Veranderungen des Darms eingesetzt wird. Bisher gibt es wenige Hinweise zum Wirkmechanismus. Neben antimykotischen und antiphlogistischen Wirkungen werden calciumantagonistische und antidiarrhoische Wirkungen beschrieben [Claeson 1991]. Ziel dieser Studie war es, den calciumantagonistischen Effekt von Myrrhe an unbehandelten und entzundeten glattmuskularen Praparaten zu erforschen. Zur Verifizierung des Effektes sollte die Wirkung eines Calciumkanalagonisten (Bay K8644) untersucht werden. Die Wirkung des ethanol. Myrrheextraktes (MY) auf den Muskeltonus und die Acetylcholin (ACh)-induzierte Kontraktion wurde durch isometrische Kontraktionsmessung an unbehandelten und entzundeten Ileum/Jejunum-Praparaten der Ratte untersucht. Die Entzundung wurde durch Instillation von 2,4,6-Trinitrobenzoesulfonsaure (10mM, 30 min) induziert. Die Praparate wurden mit steigenden MY-Konzentrationen vorbehandelt und eine Konzentrations-Wirkungskurve des L-Typ-Calciumkanalagonisten Bay K8644 erstellt. MY verminderte konzentrationsabhangig die ACh-induzierte Kontraktion auf bis zu 25,75% fur 0,99 mg/ml MY (IC50 = 0,45 mg/ml) sowie die Spontanaktivitat (IC50 = 0,07 mg/ml). MY (0,15; 0,25 u. 0,35 mg/ml) fuhrte zu einer Rechtsverschiebung der Bay K8644-Konzentrations-Wirkungskurve an unbehandelten und entzundeten Praparaten mit einer signifikanten Verschiebung der EC50-Werte. Durch Schild-Analyse wurde ein pA2-Wert von 0,93 fur unbehandelte Praparate ermittelt. Steigende MY-Konzentrationen fuhrten zu einer Verminderung des Maximaleffekts auf bis zu 25,78% (entzundet) bzw. 15,84% (unbehandelt) mit einem pD2-Wert von 0,58. Myrrhe fuhrt zu einer Abnahme des intestinalen Muskeltonus sowie zu einer Hemmung der ACh-induzierten Kontraktion unbehandelter und entzundeter Dunndarmpraparate durch duale calciumantagonistische Effekte. Die in Studien belegte antidiarrhoische und krampflosende Wirkung von Myrrhinil-INTEST® ist durch diese Motilitatsverminderung sowie spasmolytische Effekte zu begrunden und bietet damit eine Grundlage fur den Einsatz bei intestinalen Beschwerden wie z.B. Diarrho-dominierten Reizdarmsyndrom.