Carsten Bokemeyer

Abcg2 Overexpression Represents a Novel Mechanism for Acquired Resistance to the Multi-Kinase Inhibitor Danusertib in BCR-ABL-Positive Cells In Vitro

The success of Imatinib (IM) therapy in chronic myeloid leukemia (CML) is compromised by the development of IM resistance and by a limited IM effect on hematopoietic stem cells. Danusertib (formerly PHA-739358) is a potent pan-aurora and ABL kinase inhibitor with activity against known BCR-ABL mutations, including T315I. Here, the individual contribution of both signaling pathways to the therapeutic effect of Danusertib as well as mechanisms underlying the development of resistance and, as a consequence, strategies to overcome resistance to Danusertib were investigated. Starting at low concentrations, a dose-dependent inhibition of BCR-ABL activity was observed, whereas inhibition of aurora kinase activity required higher concentrations, pointing to a therapeutic window between the two effects. Interestingly, the emergence of resistant clones during Danusertib exposure in vitro occurred considerably less frequently than with comparable concentrations of IM. In addition, Danusertib-resistant clones had no mutations in BCR-ABL or aurora kinase domains and remained IM-sensitive. Overexpression of Abcg2 efflux transporter was identified and functionally validated as the predominant mechanism of acquired Danusertib resistance in vitro. Finally, the combined treatment with IM and Danusertib significantly reduced the emergence of drug resistance in vitro, raising hope that this drug combination may also achieve more durable disease control in vivo.

Single-Center Management of 136 Patients with Cancer of Unknown Primary Site (CUP Syndrome) Over a Period of 10 Years

Background: Cancer of unknown primary site (CUP syndrome) is a particular challenge in oncology which occurs in about 5–10% of cancer patients. Here, we investigated clinicopathological and prognostic factors in patients with CUP syndrome in a retrospective analysis. Patients and Methods: 136 patients with CUP syndrome who were treated in our Department of Oncology and Hematology were analyzed over a period of 10 years. Clinical and histopathological characteristics, response to chemotherapy, survival and prognostic factors were investigated in a retrospective analysis. Results: 83 of the patients (61%) received first-line chemotherapy, which induced an overall response rate of 19%. Altogether 37 different chemotherapy regimens were used. Median overall survival of all patients was 7.9 months. In multivariate Cox regression analysis, gender, Karnofsky performance status, treatment modality and extent of disease were identified as independent prognostic factors. Conclusions: Our analysis showed a poor prognosis for patients with CUP syndrome. The response rate to chemotherapy was low with no significant benefit for any of the investigated cytotoxic agents. Newer diagnostic and therapeutical approaches might contribute to an improvement of prognosis, and their value is currently investigated in prospective studies.

Studien und personalisierte Medizin in der Onkologie

Clinical trials aim to evaluate benefits of therapeutic or diagnostic procedures for a standardized cohort rather than for individual patients. On the other hand, personalized medicine focuses on the prediction of potential benefits or risks for individuals in as much detail as possible.Currently, clinical trials may still implement the known predictive and/or prognostic factors, as they generally address relatively large groups of patients bearing a well-identified factor and therefore defining an enriched patient cohort. In the near future, as more and more factors for stratification will become available,it is likely that patient cohorts become smaller--hopefully with an increase in the observed effect. Therefore, innovative designs of clinical trials are warranted to integrate the needs of better stratification in smaller patient subsets.Zwischen klinischen Studien, die im klassischen Sinne einen Effekt bei einer möglichst standardisierten Kohorte ohne individuelle Bezugnahme nachweisen möchten, und dem Konzept der an Patienten- und Tumorcharakteristika orientierten «personalisierten Medizin» besteht nur auf den ersten Blick ein Widerspruch: Aufgrund der Heterogenität und Vielzahl der Faktoren zur Personalisierung, bis hin zur kompletten Genomanalyse, stehen aktuell vor allem Charakteristika im Fokus, die bei einer relevanten Anzahl von Patienten vorliegen und zu Gruppen mit einem «Enrichment» für den Therapie- und Diagnoseeffekt führen, der dennoch prospektiv evaluiert werden muss. Dennoch ändert sich die onkologische Studienlandschaft zunehmend, da die Heterogenität der Erkrankungen andere Studienformen mit kleinerer Fallzahl – und erhoffter größerer Effektstärke – benötigt. Zudem ergeben sich eine Reihe von weiteren Fragen für die Prädiktion des Therapieerfolgs vor und während des Therapieverlaufs sowie für die Prognoseabschätzung, die weitere klinische Studien in dafür geeigneten Designs nach sich ziehen.

Frühe Therapieeskalation mit neuen antiandrogenen Substanzen

Hintergrund und Fragestellung: Trotz erheblicher Fortschritte in der erapie insbesondere des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms besteht mit Au reten von Metastasen keine kurative erapieoption mehr. Eine metastasierte Erkrankung geht mit einer relevanten Morbidität einher und ist häux8dg der Grund für ein Versterben der Patienten. In der randomisierten Phase-IIIStudie SPARTAN wurde folgendes untersucht: Lässt sich bei Patienten mit Prostatakarzinom, bei denen der PSA-Spiegel unter adjuvanter antiandrogener erapie ansteigt (kastrationsresistente Erkrankung; M0 KRPCa), das Au reten von Metastasen durch eine kombinierte Androgenblockade unter Addition des Androgenrezeptorinhibitors Apalutamid hinauszögern?

Metastasiertes Nierenzellkarzinom: zytoreduktive Nephrektomie obsolet?

Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom und intermediärem oder hohem Risiko müssen nicht operiert werden, wenn sie eine Sunitinib-Monotherapie erhalten. Diese Daten der CARMENA-Studie haben es sogar bis in die Plenary-Session der ASCO-Jahrestagung geschafft. Aber auch zu Urothel- und kastrationsresistentem Prostatakarzinom gab es einiges Neues.

Immuncheckpointinhibition beim Urothelkarzinom

Hintergrund. Das metastasierte Urothelkarzinom hat trotz einer guten Chemotherapiesensibilität eine begrenzte Langzeitprognose. Nach Versagen einer platinbasierten Erstlinientherapie werden Vinflunin, Paclitaxel oder Docetaxel monotherapeutisch inderZweitlinie eingesetzt, ohne in klinischen Studien einen signifikanten Gesamtüberlebens(OS)Vorteil gegenüber alleiniger Supportivtherapie erzielt zu haben. Das mediane OS erreicht im Median 6–7 Monate, die Ansprechraten sind mit <10% gering. Monoklonale Antikörper gegen den auf zytotoxischen T-Zellen befindlichenOberflächenrezeptor„programmed death 1“ (PD-1) oder dessen Ligand PDL1, der auf regulatorischen T-Zellen und z. T. auf Tumorzellen exprimiert wird, haben bereits überzeugende Wirksamkeit bei gleichzeitig guter Verträglichkeit bei verschiedenen soliden Tumoren, auch beim Urothelkarzinom, gezeigt. Der Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab verhindert eine koinhibitorische Interaktion zwischen Tumorzelle und T-Zelle und vermittelt so eine antitumoröse zytotoxische Immunreaktion. In der vorgestellten Phase-III-Studie KEYNOTE-045 wurde Pembrolizumab nach Versagen einer platinbasierten Chemotherapie randomisiert gegen eine konventionelle Zweitlinienchemotherapie verglichen.

Paradigmenwechsel beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom

Hintergrund und Fragestellung: Die Kombination aus Abirateron und Prednison ist bereits zur Behandlung des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms vor oder nach einer Chemotherapie mit Docetaxel zugelassen. Ziel der Phase-III-Studie LATTITUDE [1] war die Evaluation der Wirksamkeit einer doppelten Blockade der Androgenproduktion bereits bei Erstdiagnose eines metastasierten, hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPCa).

Neuer Tyrosinkinaseinhibitor für die Zweitlinie

Fragestellung und Hintergrund: Toni K. Choueiri und Kollegen haben randomisiert geprü , inwieweit der Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Cabozantinib im Vergleich zur etablierten Zweitlinientherapie mit Everolimus, einem Inhibitor von mTOR („mechanistic target of rapamycin“), das Überleben verbessert – bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Versagen einer gegen VEGFR („vascular endothelial growth factor receptor“) gerichteten TKI-x8aerapie [1].

Systemische Behandlung des Harnblasenkarzinoms

ZusammenfassungDie meisten bösartigen Harnblasentumoren sind histologisch Urothelkarzinome. Ein Viertel der Patienten weist zum Diagnosezeitpunkt bereits ein fortgeschrittenes Erkrankungsstadium auf. Dies ist ein wichtiger Aspekt für die Therapieentscheidung, denn bei muskelinvasiven, lokal fortgeschrittenen und metastasierten Harnblasenkarzinomen ist eine medikamentöse Systemtherapie von Bedeutung. Neben klassischen Chemotherapien werden hier die Immuncheckpointinhibitoren immer bedeutsamer.

Bahnbrechende Daten aus der Uroonkologie

Bahnbrechende Ergebnisse wurden zur Kombination von Abirateron und Prednison (AP) mit einer Androgenentzugsbehandlung (ADT) beim hormonsensitiven Prostatakarzinom präsentiert. In der LATITUDE-Studie wurden AP plus ADT randomisiert doppelblind und placebokontrolliert verglichen mit ADT alleine bei Patienten mit neu diagnostiziertem, metastasiertem Prostatakarzinom und Hochrisikoprox82l (Gleason ≥ 8; mindestens 3 ossäre Metastasen und/oder viszerale Metastasierung). Bereits in der ersten Interimsanalyse nach 30,4 Monaten zeigte sich ein signix82kant längeres medianes Gesamtüberleben (OS) für den experimentellen Behandlungsarm (nicht erreicht vs. 34,7 Monate) (Hazard Ratio [HR] für Todesfall 0,62, 95 %-Konx82denzintervall [95 %-KI] 0,51–0,76, p < 0,001). Entsprechend der Empfehlung des Ethikkomitees wurde die Studie frühzeitig beendet und der Kontrollgruppe die zusätzliche Einnahme von AP ermöglicht [Fizazi A et al. ASCO. 2017;LBA 3]. In der STAMPEDE-Studie wurde ebenfalls der zusätzliche Nutzen von AP bei Männern evaluiert, die eine ADT bei metastasierter, nodal-positiver oder -negativer hormonsensitiver Erkrankung erhielten (52 %; 20 %; 28 %). Nach einer medianen Beobachtungszeit von 40 Monaten wurden 184 Todesfälle bei Patienten mit der experimentellen Behandlung und 262 in der Kontrollgruppe verzeichnet (HR 0,63, 95%-KI 0,52–0,76, p < 0,001; HR 0,75 für Patienten mit nicht metastasierter und 0,61 mit metastasierter Erkrankung) [James ND et al. ASCO. 2017;LBA5003]. Somit wird neben Docetaxel nun auch Abirateron Einzug in die Erstlinienbehandlung des hormonsensitiven Prostatakarzinoms halten. Aufgrund eines vergleichbaren Nutzens der beiden ̈erapien sollten Patientenpräferenz, Begleiterkrankungen und Nebenwirkungsprox82l Entscheidungsgrundlage für die ̈erapiewahl sein. Beim metastasierten Nierenzellkarzinom stand die Evaluation neuer Kombinationsbehandlungen im Vordergrund. Während sich die ̈ erapie mit der Kombination aus Pembrolizumab und Pazopanib v. a. aufgrund hepatischer Toxizitäten als nicht durchführbar erwies [Chowdhury S et al. ASCO. 2017;Abstr 4506], wurden erste vielversprechende Ergebnisse für Atezolizumab/Bevacizumab sowie Avelumab/Axitinib gezeigt [Atkins MB et al. ASCO. 2017;Abstr 4505; Choueiri TK et al. ASCO. 2017;Abstr 4504]. Beide Kombinationen werden nun in Phase-III-Studien untersucht. Beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom bestätigte sich der Überlebensvorteil unter Pembrolizumab im Vergleich zu einer Zweitlinienchemotherapie nach platinhaltiger Vorbehandlung auch nach längerer Nachbeobachtungszeit [Bajorin DF et al. ASCO. 2017;Abstr 4501]. Epacadostat, ein Hemmsto ̄ eines Tryptophan-katabolisierenden Enzyms, das die T-Zell-vermittelte Immunkontrolle unterdrückt, verbesserte zudem in einer Phase-I/II-Studie mutmaßlich die E ̄ektivität von Pembrolizumab bei insgesamt guter Verträglichkeit [Smith DC et al. ASCO. 2017;Abstr 4503]. Eine entsprechende Phase-III-Studie bex82ndet sich in Vorbereitung.