Christelle Evrard

Value of Neuropsychological Testing, Imaging, and CSF Biomarkers for the Differential Diagnosis and Prognosis of Clinically Ambiguous Dementia

The objective of this study was to examine the diagnostic accuracy of imaging and CSF biomarkers in clinically ambiguous dementia (CAD). 69 patients were prospectively followed. The endpoint was clinical diagnosis at follow-up of 24 months based upon existing criteria. Medial temporal lobe atrophy score on MRI, distinctive patterns on 99 mTc-HMPAO-SPECT, and CSF levels of amyloid-β peptide, total tau protein, and P-tau181P were used together with neuropsychological testing to assess Se (sensitivity) and Sp (specificity) of separate and combined markers. 60 patients reached the endpoint. A definite diagnosis was achieved in 48 patients. CSF biomarkers had a Sp of 71% and a Se of 100% for Alzheimers disease (AD) diagnosis. Sp increased to 88% and 93% when MRI and MRI + SPECT were combined, at the expense of Se. CSF biomarkers levels also provided clues to frontotemporal (FTD) or vascular dementias (VaD) diagnosis when situated in an intermediate range between normal and pathological values. MRI and SPECT contributed mostly to the diagnosis of VaD (Se 88%, Sp 75%) and FTD (Se 73%, Sp 78%), respectively. Initial neuropsychological testing had a poor diagnostic accuracy, except for a neuropsychiatric inventory score >40 for the diagnosis of FTD (Se 73%, Sp 84%). Independent of the clinical diagnosis, medial temporal lobe atrophy and total-tau were best correlated with cognitive decline at 2 years. In conclusion, CSF biomarkers efficiently predict evolution toward an AD phenotype in CAD. Imaging biomarkers mostly contribute to the differential diagnosis between non-AD dementias. Initial neuropsychological testing was poorly contributive in CAD diagnosis.

DAPHNE: A New Tool for the Assessment of the Behavioral Variant of Frontotemporal Dementia

Background: The diagnosis of behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD) relies primarily on clinical features and remains challenging. The specificity of the recently revised criteria can be disappointing, justifying development of new clinical tools. Objective: We produced a behavioral inventory named DAPHNE. This scale (adapted from Rascovskys criteria) explores six domains: disinhibition, apathy, perseverations, hyperorality, personal neglect and loss of empathy. It is composed of ten items (five answer categories). The aim was (1) to assess the validity and reliability of DAPHNE and (2) to evaluate its contribution in differentiating patients. Methods: Two scores were computed: DAPHNE-6 (screening) from the six domains and DAPHNE-40 (diagnosis) from the ten items. Reliability and reproducibility were assessed. External validity was studied with the Frontal Behavioral Inventory (FBI) and the Frontotemporal Behavioral Scale (FBS). Finally, the diagnostic performance of DAPHNE was compared to revised criteria, FBI and FBS. Results: DAPHNE was administered to the caregivers of 89 patients, 36 with bvFTD, 22 with Alzheimers disease, 15 with progressive supranuclear palsy and 16 with bipolar disorder. Reliability and reproducibility were excellent, as was external validity. DAPHNE-6 allowed bvFTD diagnosis (score ≥4) with a sensitivity of 92%, while DAPHNE-40 (score ≥15) had a specificity of 92%. Conclusion: We demonstrate excellent psychometric features for DAPHNE. This quick tool could help for both diagnosing and screening bvFTD.

A phenotype of atypical apraxia of speech in a family carrying SQSTM1 mutation.

SQSTM1 mutations, coding for the p62 protein, were identified as a monogenic cause of Paget disease of bone and of amyotrophic lateral sclerosis. More recently, SQSTM1 mutations were identified in few families with frontotemporal dementia. We report a new family carrying SQSTM1 mutation and presenting with a clinical phenotype of speech apraxia or atypical behavioral disorders, associated with early visuo-contructional deficits. This study further supports the implication of SQSTM1 in frontotemporal dementia, and enlarges the phenotypic spectrum associated with SQSTM1 mutations.

P4-18 Pertinence d’échelles cognitives globales et d’une échelle comportementale dans l’aide au diagnostic de la variante frontale de la démence fronto-temporale (vf-DFT) à forme modérée

Introduction Si les troubles comportementaux et les troubles cognitifs ont ete largement etudies dans la vf-DFT, peu d’etudes se sont interessees aux correlations possibles entre ces deux domaines. Des etudes (Heidler-Gary J., 2007 ; Kertesz et al., 2003) ont montre l’interet de l’evaluation comportementale par rapport a l’evaluation cognitive pour differencier la DFT de la MA mais n’ont pas cherche a etablir de relation entre des echelles comportementales et cognitives globales. Objectif Etablir des correlations entre les echelles comportementales et cognitives globales chez des patients atteints de vf-DFT a forme moderee (MMSE > 19). Materiel et methode Evaluer et comparer les scores obtenus au FBI a ceux obtenus au MMSE et a l’echelle de MATTIS (ces deux echelles apparaissant les plus communes en France pour l’evaluation du niveau cognitif global) chez 48 patients presentant les criteres de vf-DFT de Neary [moyenne (min.max) mediane : âge : 65.59 (49.07 ; 78.56) 65.87 ; nombre d’annees d’etude : 8.79 (4 ; 15) 9 ; sexe : F=18 ; H=30]. Resultats Les resultats confirment l’existence de troubles comportementaux [score FBI : 27,19 (2 ; 52) 27] et d’une atteinte cognitive [score MMSE : 24,96 (19 ; 30) 24,5 ; score echelle de MATTIS : 115,91 (50 ; 144) 117]. Les deux echelles cognitives (MMS et MATTIS) sont parfaitement correlees (p=0,0029). Il existe une correlation significative entre le FBI et l’echelle de MATTIS (p = 0.0171). En revanche, la correlation entre le FBI et le MMSE n’apparait pas significative (p = 0,0789). Discussion Une etude realisee par Freidl et al., 2002 a objective une forte correlation entre la MATTIS et le MMSE dans une population âgee saine. Nous retrouvons les memes resultats dans une population touchee par la DFT. Toutefois il existe une dissociation de correlation entre MATTIS/FBI et MMS/FBI. Conclusion : En pratique clinique l’utilisation de l’echelle de MATTIS parait plus pertinente que celle du MMSE dans l’aide au diagnostic de la vf-DFT.

P4-15 Analyse de la dénomination d’images et de la fluence verbale dans la Variante Frontale (vf) de la Démence Fronto-Temporale (DFT) à forme modérée

Introduction On differencie dans les DFT les variantes linguistiques ou il existe des troubles du langage et la Vf-DFT qui est comportementale. Au stade evolue de la Vf-DFT, on note divers symptomes : echolalie, perseverations, stereotypies, aspontaneite. Les troubles du langage a la phase moderee de la Vf-DFT sont meconnus. Objectif Determiner un profil de la denomination orale (DO) comparee aux fluences verbales chez des patients atteints de Vf-DFT a forme moderee (MMSE ≥19). Materiel et methode 48 patients presentant les criteres de vf-DFT de Neary et inclus dans une etude visant a evaluer l’effet de la memantine (20 mg) versus placebo [moyenne (min. max.) mediane : âge : 65.55 (49.07 ; 78.56) 65.69 ; duree d’evolution de la maladie (DEM) : 4.45 (0.5 ; 16) 4 ; total MMSE : 24.96 (19 ; 30) 24.5 ; niveau d’education : 8.81 (4 ; 15) 9] ont passe les tests de la DO80 et des fluences verbales (FV) [lettre P (FL) / animaux (FA)] dont les resultats ont ete analyses en fonction de deux groupes de niveau cognitif (MMSE [19-24] versus >24) et de la DEM. Resultats Les scores eleves en FV [animaux : n=47, 15.64 (0 ; 43) 14], DO80 [n=47, 72 (49 ; 80) 77] et MMSE sont correles (MMSE/FA : p=0.0027 ; MMSE/FL : p=0.0003 ; score DO80/FA : p=0.0002 ; score DO80/FL : p=0.0049 ; score DO80/MMSE : p=0.0223). Le manque du mot et les paraphasies semantiques apparaissent comme les items les plus frequemment presents (versus temps, paraphasies phonemiques, periphrases et perseverations), leur nombre reduit est significativement associe a un score eleve en FA (p=0.0128). Les longues DEM sont correlees aux scores eleves en FV (/FA : p=0.0036 ; /FL : p=0.0434) et a un faible nombre de paraphasies semantiques (p=0.0331). Conclusions Les types d’erreurs de la DO chez les patients atteints de Vf-DFT a forme moderee ne sont pas correles au score de la fluence phonologique. Le manque du mot et les paraphasies semantiques sont, dans cette etude, representatifs ; leur faible nombre est associe a une meilleure evocation en fluence semantique.

P3-44 Valeur prototypique des intrusions sémantiques au RL/RI-16 items dans la variante frontale de la démence fronto-temporale, forme modérée

Introduction Les travaux recemment menes sur la nature des intrusions dans la maladie d’Alzheimer montrent que les reponses intrusives, lors de tâches mnesiques, presentent une valeur de typicalite majoritairement superieure a celle des items cibles. Dans la variante frontale de la demence frontotemporale (vf-DFT), le profil des intrusions (typologie, degre de typicalite) reste a caracteriser. Objectif Evaluer la valeur prototypique des intrus semantiques produits par des patients au RL/RI-16 items presentant une forme moderee de vf-DFT. Methode Lors d’une etude preliminaire, les intrusions observees au RL/RI-16 chez 16 patients [âge moyen = 66.3 ans (7.9) ; NE = 7.3 ans (3.5) ; duree moyenne d’evolution des symptomes = 5.5 ans (4) ; score moyen MMSE = 25.7 (2.8)] inclus dans le groupe placebo d’un PHRC testant l’efficacite de la Memantine, ont ete analysees en vue d’en degager une typologie. Dans le present travail, la valeur prototypique des intrus semantiques extraits de ce corpus a ete confrontee aux normes de typicalite de Dubois (1982). Resultats A l’instar des donnees obtenues dans la maladie d’Alzheimer, le degre moyen de typicalite des intrusions est significativement superieur a celui des items-cibles. Une analyse par items revele ensuite que dans 2/3 des cas, la valeur de typicalite de l’intrus depasse celle de la cible (avec 40% de cas ou l’intrusion correspond au prototype categoriel). Une nette majorite des intrusions semantiques semble donc conditionnee par la variable “typicalite”. Discussion Ce travail appelle plusieurs prolongements, specifiques d’abord a la population vf-DFT : examen de l’evolution des intrusions en fonction de la severite de la demence, de la genese des intrusions non reliees semantiquement, etude du lien entre types d’intrusions et severite des troubles mnesiques et executifs. Au-dela, l’etude qualitative des intrusions pourrait peut-etre permettre de mieux differencier les troubles mnesiques lies a differentes pathologies du vieillissement.

O2-4 Apport du dosage des biomarqueurs dans le LCS au diagnostic différentiel des démences en pratique clinique courante

Introduction Le profil combine du peptide beta amyloide, des proteines tau et phospho tau dans le LCS fait actuellement partie des criteres revises de maladie d’Alzheimer (Dubois, 2007). Quel est l’apport de ce dosage en pratique clinique courante chez des patients en situation d’incertitude diagnostique ? Objectif Evaluer a 2 ans l’apport au diagnostic du dosage des biomarqueurs du LCS chez des patients presentant une demence atypique et des patients presentant un MCI dans une consultation memoire. Materiel/Methode Les patients ont beneficie a l’inclusion, d’un bilan neuropsychologique standardise, d’une IRM, d’une scintigraphie cerebrale. Ils ont ensuite ete suivis de maniere prospective avec a 2 ans une evaluation neuropsychologique et une imagerie morphologique et fonctionnelle de controle. A cette date le diagnostic a ete reevalue. Les performances diagnostiques du bilan d’inclusion et du dosage des biomarqueurs ont ete etablies par rapport au gold standard que constitue le diagnostic a 2 ans. Resultats 72 patients presentant une demence atypique et 19 patients presentant un MCI ont ete inclus de maniere prospective. Dans le groupe “demence atypique”, les performances diagnostiques de la clinique et de l’imagerie se sont averees mediocres pour affirmer un diagnostic (SE =43%, SP=27,5%, VPP=19,4%, VPN=40,7%). Par comparaison, les performances du dosage des biomarqueurs se sont averees excellentes (SE=92%, SP=92,5%, VPP=88,5%, VPN=94,9%). Pour le groupe MCI, on observe une concordance parfaite entre le diagnostic pose a l’aide du dosage des biomarqueurs du LCS et le diagnostic a 2 ans (les biomarqueurs predisent a 100% le diagnostic de MA (ou M%A prodromale) versus une pathologie non MA. Discussion L’apport diagnostic du dosage des biomarqueurs apparait donc nettement plus important que les tests cognitifs, l’IRM et la scintigraphie. Cela s’explique possiblement en partie par les difficultes d’interpretation de l’atrophie temporale sans logiciel specifique et l’interpretation examinateur dependant de la scintigraphie. Conclusion Le dosage des biomarqueurs apparait donc comme un outil tres interessant en consultation memoire puisqu’il permet d’orienter le diagnostic avec une tres bonne sensibilite et specificite Ce faisant, il favorise une prise en charge therapeutique optimisee, a fortiori dans une perspective d’essai therapeutique.

P4-6 Etude des relations entre la sévérité de l’atteinte cognitive et les dysfonctionnements exécutifs dans la variante frontale (vf) de la démence fronto-temporale (DFT) à forme modéré

Introduction La vf-DFT est une affection neuro-degenerative se caracterisant au premier plan par des modifications comportementales. Mais elle se traduit egalement par des dysfonctionnements executifs et est responsable d’une diminution de l’efficience cognitive. Certains auteurs (Osher et al., 2007) ont postule que le score obtenu au MMSE pouvait etre une mesure precise du deficit fonctionnel dans la vf-DFT en raison de l’influence des deficits executifs et attentionnels sur la performance dans cette epreuve. Objectifs Evaluer et preciser les correlations entre les dysfonctionnements executifs et l’atteinte cognitive generale en differenciant la severite de l’atteinte cognitive dans la vf-DFT a forme moderee (MMSE > 19) Materiel et methode evaluer et comparer les scores obtenus a des tests executifs (BREF, MCST, TMT B, Stroop, fluences verbales orthographique et categorielle) et au MMSE chez 48 patients presentant les criteres de vf-DFT de Neary [moyenne (min.max) mediane : âge : 65.59 (49.07 ; 78.56) 65.87 ; nombre d’annees d’etude : 8.79 (4 ; 15) 9 ; sexe : F=18 et H= 30) repartis en deux groupes de 24 patients selon le niveau du MMSE (groupe A de 19 a 24 et groupe B de 25 a 30). Ces deux groupes sont apparies en âge, sexe et niveau d’etude. [âge : p = 0,7198 ; nombre d’annees d’etude : p = 0,1461 ; sexe : p = 0,5510] Resultats L’analyse statistique realisee via le test de Wilcoxon met en evidence des correlations significatives pour toutes les variables examinees avec des resultats significativement meilleurs pour les patients ayant un MMSE superieur ou egal a 25 (MMSE/BREF : p=0,0024 ; MMSE/MCST : p= 0,0006 ; MMSE/ TMT : p=0,0342 ; MMSE/Stroop : p=0,0002 ; MMSE/Animaux : p=0,0027 ; MMSE/P : p=0,0003). Discussion Il existe de fortes correlations entre l’importance des deficits executifs et la severite de l’atteinte cognitive globale. Cela est en accord avec l’hypothese soulevee par Osher et al. Conclusion L’aggravation des troubles cognitifs est en lien avec l’aggravation des dysfonctionnements executifs dans la vf-DFT a forme moderee.