Daniela Schulz-Ertner

Particle Radiation Therapy Using Proton and Heavier Ion Beams

Particle beams like protons and heavier ions offer improved dose distributions compared with photon (also called x-ray) beams and thus enable dose escalation within the tumor while sparing normal tissues. Although protons have a biologic effectiveness comparable to photons, ions, because they are heavier than protons, provide a higher biologic effectiveness. Recent technologic developments in the fields of accelerator engineering, treatment planning, beam delivery, and tumor visualization have stimulated the process of transferring particle radiation therapy (RT) from physics laboratories to the clinic. This review describes the physical, biologic, and technologic aspects of particle beam therapy. Clinical trials investigating proton and carbon ion RT will be summarized and discussed in the context of their relevance to recent concepts of treatment with RT.

Efficacy of Fractionated Stereotactic Reirradiation in Recurrent Gliomas: Long-Term Results in 172 Patients Treated in a Single Institution

PURPOSE To evaluate the efficacy of fractionated stereotactic radiotherapy (FSRT) performed as reirradiation in 172 patients with recurrent low- and high-grade gliomas. PATIENTS AND METHODS Between 1990 and 2004, 172 patients with recurrent gliomas were treated with FSRT as reirradiation in a single institution. Seventy-one patients suffered from WHO grade 2 gliomas. WHO grade 3 gliomas were diagnosed in 42 patients, and 59 patients were diagnosed with glioblastoma multiforme (GBM). The median time between primary radiotherapy and reirradiation was 10 months for GBM, 32 months for WHO grade 3 tumors, and 48 months for grade 2 astrocytomas. FSRT was performed with a median dose of 36 Gy in a median fractionation of 5 x 2 Gy/wk. RESULTS Median overall survival after primary diagnosis was 21 months for patients with GBM, 50 months for patients with WHO grade 3 gliomas, and 111 months for patients with WHO grade 2 gliomas. Histologic grading was the strongest predictor for overall survival, together with the extent of neurosurgical resection and age at primary diagnosis. Median survival after reirradiation was 8 months for patients with GBM, 16 months for patients with grade 3 tumors, and 22 months for patients with low-grade gliomas. Only time to progression and histology were significant in influencing survival after reirradiation. Progression-free survival after FSRT was 5 months for GBM, 8 months for WHO grade 3 tumors, and 12 months for low-grade gliomas. CONCLUSION FSRT is well tolerated and may be effective in patients with recurrent gliomas. Prospective studies are warranted for further evaluation.

Stereotactic fractionated radiotherapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base

PURPOSE To investigate the treatment outcome of patients suffering from skull base chordoma or chondrosarcoma after fractionated stereotactic radiotherapy. METHODS AND MATERIALS We report 45 patients treated for chordoma or chondrosarcoma with postoperative fractionated stereotactic radiotherapy between 1990 and 1997. Patients had CT and MRI for 3D treatment planning performed under stereotactic guidance. Median dose at isocenter was 66.6 Gy for chordomas and 64.9 Gy for chondrosarcomas. MRI imaging was obtained in intervals after therapy to evaluate local relapse. Survival was calculated according to the Kaplan-Meier method. RESULTS All chondrosarcomas had achieved and maintained local control and recurrence-free status at follow-up of 5 years. Local control rate of chordomas was 82% at 2 years and 50% at 5 years. Survival was 97% at 2 years and 82% at 5 years. At maximum follow-up of 8 years local control and survival rate of chordomas was 40% (82%). Clinically significant late toxicity developed in one patient. CONCLUSIONS Our results demonstrate the feasibility of fractionated photon beam therapy and its success in the treatment of skull base tumors. Modern 3D treatment techniques provide superior results compared to conventional techniques. The role of high-precision radiotherapy compared to particle beam therapy in the treatment of these tumors is not yet fully clear and further research is needed.

Stereotactic radiosurgery (SRS): treatment option for recurrent glioblastoma multiforme (GBM).

This article describes the results of a study of stereotactic radiosurgery (SRS) in the treatment of patients with recurrent malignant glioma.

Radiotherapy for chordomas and low-grade chondrosarcomas of the skull base with carbon ions

PURPOSE Compared to photon irradiation, carbon ions provide physical and biologic advantages that may be exploited in chordomas and chondrosarcomas. METHODS AND MATERIALS Between August 1998 and December 2000, 37 patients with chordomas (n = 24) and chondrosarcomas (n = 13) were treated with carbon ion radiotherapy within a Phase I/II trial. Tumor conformal application of carbon ion beams was realized by intensity-controlled raster scanning with pulse-to-pulse energy variation. Three-dimensional treatment planning included biologic plan optimization. The median tumor dose was 60 GyE (GyE = Gy x relative biologic effectiveness). RESULTS The mean follow-up was 13 months. The local control rate after 1 and 2 years was 96% and 90%, respectively. We observed 2 recurrences outside the gross tumor volume in patients with chordomas. Progression-free survival was 100% for chondrosarcomas and 83% for chordomas at 2 years. Partial remission after carbon ion radiotherapy was observed in 6 patients. Treatment toxicity was mild. CONCLUSION These are the first data demonstrating the clinical feasibility, safety, and effectiveness of scanning beam delivery of ion beams in patients with skull base tumors. The preliminary results in patients with skull base chordomas and low-grade chondrosarcomas are encouraging, although the follow-up was too short to draw definite conclusions concerning outcome. In the absence of major toxicity, dose escalation might be considered.

The heidelberg ion therapy center

The ion beam therapy facility presently under construction at the Department of Clinical Radiology, University of Heidelberg, Germany, will be the first dedicated and hospital-based irradiation facility for protons and heavier ions in Europe. A capacity of more than 1000 patient treatments per year is planned. The facility comprises two horizontally-fixed beamlines for patient treatments plus a fixed-beam experimental area. In addition, the world-wide first scanning ion gantry is under construction. The facility fully relies on an active beam delivery method, the intensity-controlled rasterscan technique. The availability of different ion species ranging from protons to oxygen under identical conditions optimally supports clinical trials aiming to clarify the question of which particle species is best suited for the individual indications. A linac-synchrotron combination will deliver libraries of energy-, focus- and intensity-variable pencil-beams for each ion species to the dose-delivering scanning systems at each treatment station. The available energies correspond to water-equivalent ranges from 2 cm to 30 cm. The intensity-controlled rasterscan technique allows for the administration of inversely planned and biologically optimized dose distributions having utmost precision. The facility will be equipped with state-of-the-art imaging modalities as well as an in-situ Positron-Emission-Tomography (PET). The commissioning of the different sections is scheduled for 2006. The pre-clinical operation will start early in 2007 followed by the routine patient treatment.

Carbon ion radiotherapy for chordomas and low-grade chondrosarcomas of the skull base. Results in 67 patients.

Purpose:To prospectively evaluate outcome and toxicity after carbon ion radiotherapy (RT) in chordomas and low-grade chondrosarcomas.Patients and Methods:Between September 1998 and December 2001, 74 patients were treated for chordomas and chondrosarcomas with carbon ion RT at the “Gesellschaft für Schwerionenforschung” (GSI). Seven patients reirradiated with reduced carbon ion doses after conventional RT were excluded from the analysis, leaving 67 evaluable patients (44 chordomas and 23 chondrosarcomas) who received a full course of carbon ion therapy. Tumor-conform application of carbon ion beams was realized by intensity-controlled raster scanning with active energy variation. Three-dimensional treatment planning included intensity modulation and biological plan optimization. A median dose of 60 GyE was applied to the target volume within 20 consecutive days at a dose of 3.0 GyE per fraction.Results:Median follow-up was 15 months (range 3–46 months). At 3 years, actuarial local control was 100% for chondrosarcomas and 87% for chordomas, respectively. Partial tumor remission was observed in 14/44 (31%) chordoma patients and in 4/23 (17%) chondrosarcoma patients. At 3 years, actuarial overall survival was 100% for chondrosarcomas and 89% for chordomas, respectively. No severe side effects > CTC°III have been observed.Conclusions:These data demonstrate the clinical efficiency and safety of scanning beam delivery of carbon ion beams in patients with skull base chordomas and chondrosarcomas. The observation of tumor regressions at a dose level of 60 GyE may indicate that the biological effectiveness of carbon ions in chordomas and chondrosarcomas is higher than initially estimated.Ziel:Prospektive Evaluation von Therapieergebnissen und Toxizität bei Chordomen und niedriggradigen Chondrosarkomen nach Kohlenstoffionentherapie.Patienten und Methodik:Von September 1998 bis Dezember 2001 wurden 74 Patienten mit Chordomen und Chondrosarkomen bei der Gesellschaft für Schwerionenforschung (GSI) mit Kohlenstoffionen bestrahlt. Sieben mit konventioneller Radiotherapie vorbestrahlte Patienten, die eine Rebestrahlung mit reduzierter Kohlenstoffionendosis erhielten, wurden von der Analyse ausgeschlossen. Die Analyse umfasst 67 Patienten (44 Chordome und 23 Chondrosarkome), die eine voll fraktionierte Kohlenstoffionentherapie erhielten. Die tumorkonforme Kohlenstoffionenapplikation erfolgte mittels intensitätsgesteuerten Rasterscanverfahrens mit aktiver Energievariation. Die dreidimensionale Bestrahlungsplanung beinhaltete eine Intensitätsmodulation sowie eine biologische Planoptimierung. Die mediane Dosis betrug 60 GyE im Zielvolumen und wurde an 20 aufeinander folgenden Tagen bei einer täglichen Fraktionierung von 3,0 GyE appliziert.Ergebnisse:Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 15 Monate (3–46 Monate). Die aktuarische lokale Kontrollrate nach 3 Jahren lag bei 100% für Chondrosarkome und bei 87% für Chordome. Eine partielle Tumorremission wurde bei 14/44 (31%) Chordompatienten und bei 4/23 (17%) Chondrosarkompatienten beobachtet. Die aktuarische Gesamtüberlebensrate lag nach 3 Jahren bei 100% für Chondrosarkome und bei 89% für Chordome. Schwere Nebenwirkungen > CTC°III wurden nicht beobachtet.Schlussfolgerungen:Die Daten belegen die klinische Effektivität und Sicherheit der Kohlenstoffionentherapie mit einem gescannten Kohlenstoffionenstrahl bei Patienten mit Chordomen und Chondrosarkomen der Schädelbasis. Die Beobachtung von Tumorregressionen bei einer Dosis von 60 GyE weist darauf hin, dass die biologische Wirksamkeit der Kohlenstoffionen bei Chordomen und Chondrosarkomen höher sein könnte als ursprünglich angenommen.

Carbon Ion Radiotherapy for Chordomas and Low-Grade Chondrosarcomas of the Skull Base

Purpose:To prospectively evaluate outcome and toxicity after carbon ion radiotherapy (RT) in chordomas and low-grade chondrosarcomas.Patients and Methods:Between September 1998 and December 2001, 74 patients were treated for chordomas and chondrosarcomas with carbon ion RT at the “Gesellschaft für Schwerionenforschung” (GSI). Seven patients reirradiated with reduced carbon ion doses after conventional RT were excluded from the analysis, leaving 67 evaluable patients (44 chordomas and 23 chondrosarcomas) who received a full course of carbon ion therapy. Tumor-conform application of carbon ion beams was realized by intensity-controlled raster scanning with active energy variation. Three-dimensional treatment planning included intensity modulation and biological plan optimization. A median dose of 60 GyE was applied to the target volume within 20 consecutive days at a dose of 3.0 GyE per fraction.Results:Median follow-up was 15 months (range 3–46 months). At 3 years, actuarial local control was 100% for chondrosarcomas and 87% for chordomas, respectively. Partial tumor remission was observed in 14/44 (31%) chordoma patients and in 4/23 (17%) chondrosarcoma patients. At 3 years, actuarial overall survival was 100% for chondrosarcomas and 89% for chordomas, respectively. No severe side effects > CTC°III have been observed.Conclusions:These data demonstrate the clinical efficiency and safety of scanning beam delivery of carbon ion beams in patients with skull base chordomas and chondrosarcomas. The observation of tumor regressions at a dose level of 60 GyE may indicate that the biological effectiveness of carbon ions in chordomas and chondrosarcomas is higher than initially estimated.Ziel:Prospektive Evaluation von Therapieergebnissen und Toxizität bei Chordomen und niedriggradigen Chondrosarkomen nach Kohlenstoffionentherapie.Patienten und Methodik:Von September 1998 bis Dezember 2001 wurden 74 Patienten mit Chordomen und Chondrosarkomen bei der Gesellschaft für Schwerionenforschung (GSI) mit Kohlenstoffionen bestrahlt. Sieben mit konventioneller Radiotherapie vorbestrahlte Patienten, die eine Rebestrahlung mit reduzierter Kohlenstoffionendosis erhielten, wurden von der Analyse ausgeschlossen. Die Analyse umfasst 67 Patienten (44 Chordome und 23 Chondrosarkome), die eine voll fraktionierte Kohlenstoffionentherapie erhielten. Die tumorkonforme Kohlenstoffionenapplikation erfolgte mittels intensitätsgesteuerten Rasterscanverfahrens mit aktiver Energievariation. Die dreidimensionale Bestrahlungsplanung beinhaltete eine Intensitätsmodulation sowie eine biologische Planoptimierung. Die mediane Dosis betrug 60 GyE im Zielvolumen und wurde an 20 aufeinander folgenden Tagen bei einer täglichen Fraktionierung von 3,0 GyE appliziert.Ergebnisse:Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 15 Monate (3–46 Monate). Die aktuarische lokale Kontrollrate nach 3 Jahren lag bei 100% für Chondrosarkome und bei 87% für Chordome. Eine partielle Tumorremission wurde bei 14/44 (31%) Chordompatienten und bei 4/23 (17%) Chondrosarkompatienten beobachtet. Die aktuarische Gesamtüberlebensrate lag nach 3 Jahren bei 100% für Chondrosarkome und bei 89% für Chordome. Schwere Nebenwirkungen > CTC°III wurden nicht beobachtet.Schlussfolgerungen:Die Daten belegen die klinische Effektivität und Sicherheit der Kohlenstoffionentherapie mit einem gescannten Kohlenstoffionenstrahl bei Patienten mit Chordomen und Chondrosarkomen der Schädelbasis. Die Beobachtung von Tumorregressionen bei einer Dosis von 60 GyE weist darauf hin, dass die biologische Wirksamkeit der Kohlenstoffionen bei Chordomen und Chondrosarkomen höher sein könnte als ursprünglich angenommen.

Bestrahlung von Schädelbasistumoren mit Kohlenstoffionen bei der GSI Erste klinische Ergebnisse und zukünftige Perspektiven

Hintergrund: Strahlenbiologische und medizinphysikalische Untersuchungen versprechen Vorteile bei der Patientenbestrahlung mit schweren Ionen. Die vorliegende Arbeit berichtet über die ersten klinischen Ergebnisse bei 45 Patienten mit Schädelbasistumoren, die zwischen Dezember 1997 und September 1999 am Schwerionensynchroton der Gesellschaft für Schwerionenforschung (GSI), Darmstadt, mit Kohlenstoffionen bestrahlt wurden. Patienten und Methode: Die Patienten (23 Frauen, 22 Männer) waren im Mittel 48 (18 bis 80) Jahre alt und litten an Chordomen (17), Chondrosarkomen (zehn) und anderen Tumoren der Schädelbasis. Erstmalig kamen das intensitätsmodulierte Rasterscan-Verfahren und die Online-Therapiekontrolle mittels Positronenmissionstomographie am Patienten zum Einsatz. Computertomographische Aufnahmen waren Grundlage für die dreidimensionale Strahlentherapieplanung. Patienten mit Chordomen und Chondrosarkomen erhielten eine fraktionierte Bestrahlung mit Kohlenstoffionen (mediane Gesamtdosis 60 GyE) an 20 konsekutiven Tagen. Bei den anderen Tumorhistologien wurde nach fraktionierter stereotaktischer Radiotherapie ein Kohlenstoffionenboost von 15 bis 18 GyE auf den makroskopischen Tumor appliziert (mediane gesamtdosis 63 GyE). Ergebnisse: Der mittlere Nachbeobachtungszeitraum betrug neun Monate. Die Bestrahlung wurde gut toleriert. Die lokale Kontrollrate über alle Histologien hinweg lag nach einem Jahr bei 94%. Zur partiellen Tumorremission kam es bei sieben Patienten (15,5%). Ein Patient (2,2%) ist verstorben. Es wurden bei keinem Patienten schwere radiogene Nebenwirkungen (> II° Common Toxicity Criteria) beobachtet. Bislang ist bei keinem Patienten ein Rezidiv im Behandlungsvolumen aufgetreten. Schlussfolgerung: Die klinische Wirksamkeit und die technische Durchführbarkeit diese neuen Therapieverfahrens konnten eindeutig belegt werden. Um den klinische Stellenwert der Bestrahlungsmodalitäten mit Protonen und Ionen weiter zu beleuchten, sind Untersuchungen mit größeren Patientenzahlen notwendig. Als konsequente Fortführung des Projektes ist der Bau eines ausschließlich klinisch genutzten Teilchenbeschleunigers in Heidelberg geplant.Background: Radiobiological and physical examinations suggest clinical advantages of heavy ion irradiation. We report the result of 23 women and 22 men (median age 48 years) with skull base tumors irradiated with carbon ion beams at the Gesellschaft für Schwerionenforschung (GSI), Darmstadt, from December 1997 until September 1999. Patients and Methods: The study included patients with chordomas (17), chondrosarcomas (10) and other skull base tumors (Table 1). It is the first time that the intensity-controlled rasterscan-technique and the application of positron-emission tomography (PET) for quality assurance was used. All patients had computed tomography for three-dimensional-treatment planning (Figure 1). Patients with chordomas and chondrosarcomas underwent fractionated carbon ion irradiation in 20 consecutive days (median total dose 60 GyE). Other histologies were treated with carbon ion boost of 15 to 18 GyE delivered to the macroscopeic tumor after fractionated stereotatic radiotherapy (median total dose 63 GyE). Results: Mean follow-up was 9 months. Irradiation was well tolerated by all patients. Partial tumor remission was seen in 7 patients (15,5%) (Figure 2). One-year local control rate was 94%. One patient (2,2%) deceased. No severe toxicity and no local recurrence within the treated volume were observed. Conclusion Clinical effectiveness and technical feasibility of this modality could clearly be demonstrated in our study. To evaluate the clinical relevance of the different beam modalities studies with larger patient numbers are necessary. To continue our project a new heavy ion acclerator exclusively for clinical use is planed to be constructed in Heidelberg.

Temozolomide combined with irradiation as postoperative treatment of primary glioblastoma multiforme. Phase I/II study.

Background and Purpose:The role of radiochemotherapy in the treatment of primary glioblastoma multiforme is still discussed controversially. To evaluate the feasibility and toxicity of irradiation and concomitant administration of 50 mg/m2 temozolomide in patients with primary malignant glioma, this phase I/II study was conducted.Patients and Methods:53 Patients with histologically confirmed WHO grade IV malignant glioma were enrolled into the study. All patients were treated with radiation therapy up to a total dose of 60 Gy using conventional fractionation of 5 × 2.0 Gy/week. Temozolomide was administered orally each therapy day at a dose of 50 mg/m2.Results:Prior to radiochemotherapy, complete resection (n = 14), subtotal resection (n = 22) or a biopsy (n = 17) of the tumor was performed. The median time interval between surgery and radiochemotherapy was 21 days. Treatment-related toxicity was very mild. Acute toxicity > grade 2 was observed in one patient who developed grade 4 hemotoxicity. Minor side effects of chemotherapy included nausea and vomiting. No severe late effects were observed. Median progression-free and overall survival were 8 and 19 months, respectively. The overall survival rate was 72% at 1 and 26% at 2 years. Age and extent of surgery significantly influenced survival.Conclusion:The combination of temozolomide plus radiation therapy is feasible and safe in terms of toxicity. Overall survival times were relatively long compared to survival times reported for radiotherapy alone. The application of 50 mg/m2 of temozolomide can be performed throughout the whole time course without interruption due to side effects and might largely contribute to the prolonged overall survival. Further evaluation is warranted as to which dose of temozolomide is optimal with regard to tumor response and toxicity.Hintergrund und Ziel:Die Rolle der Radiochemotherapie in der Behandlung des primären Glioblastoma multiforme wird derzeit noch kontrovers diskutiert. Die vorliegende Studie evaluiert die Durchführbarkeit und Toxizität der Strahlentherapie mit simultaner Gabe von 50 mg/m2 Temozolomid zur Therapie von Patienten mit primärem Glioblastoma multiforme.Patienten und Methodik:53 Patienten mit histologisch gesichertem Glioblastoma multiforme (WHO-Grad IV) wurden in die Studie eingeschlossen. Alle Patienten wurden mit einer Strahlentherapie bis zu einer Gesamtdosis von 60 Gy in Einzeldosen von 2 Gy in konventioneller Fraktionierung fünfmal pro Woche behandelt. Temozolomid wurde an jedem Tag der Strahlentherapie in einer oralen Dosierung von 50 mg/m2 appliziert.Ergebnisse:Vor der Strahlentherapie wurde bei 14 Patienten eine komplette Tumorresektion, bei 22 Patienten eine partielle Resektion und bei 17 Patienten ein Biopsie durchgeführt. Das mediane Zeitintervall zwischen neurochirurgischer Resektion und Strahlentherapie betrug 21 Tage. Die Toxizität was sehr gering ausgeprägt. Eine Akuttoxizität > CTC Grad 2 fand sich nur bei einem Patienten als Grad-4-Hämatotoxizität. Übelkeit und Erbrechen traten als milde Nebenwirkungen auf. Schwere Spätnebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Das mediane progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben betrugen 8 und 19 Monate. Die Gesamtüberlebensrate nach 1 Jahr und nach 2 Jahren lag bei 72% und 26%. Das Alter und das Ausmaß der neurochirurgischen Resektion beeinflussten das Gesamtüberleben signifikant.Schlussfolgerung:Die Kombination von Temozolomid und Strahlentherapie erweist sich im Hinblick auf die Toxizität als durchführbar und sicher. Das Gesamtüberleben ist relativ lang, verglichen mit Überlebenszeiten, die für die Behandlung mit alleiniger Strahlentherapie in der Literatur zu finden sind. Die Applikation von 50 mg/m2 Temozolomid kann ohne Unterbrechung wegen Nebenwirkungen während der gesamten Dauer der Strahlentherapie durchgeführt werden. Damit könnte sie einen großen Einfluss auf das Gesamtüberleben haben. Weitere Studien zur Bestimmung der optimalen Dosis von Temozolomid vor dem Hintergrund der Nebenwirkungen und des Tumoransprechens sind notwendig.