E. Gladtke

Biokinetische Normwerte bei der intravenösen Glucosebelastung

Zusammenfassung1. Es wird auf die 45jährige Geschichte des intravenösen Glucose-Toleranz-Testes (GTT) hingewiesen, der gegenüber den oralen Belastungsproben wegen seiner exakten Aussagekraft über die Glucoseassimilation große Vorteile auf sich vereinigt.2. Diese sind allerdings nur erschließbar, wenn man den Nüchtern-Blutzucker in das rechnerische Kalkül einbezieht, eine Forderung, die bisher meist nicht beachtet worden ist.3. Es wird eine Aufstellung der kinetischen Stoffwechselgrößen, bezogen auf den Blutzucker, mitgeteilt, die mit dem GTT bei gesunden Probanden verschiedenen Lebensalters gefunden wurden. Ein deutlicher Altersgang der Werte ist erkennbar.4. Am Beispiel eines Diabetikers wird das Vorgehen bei vorhandener Glykosurie gezeigt.Summary1. 45 years ago the intravenous glucose tolerance test (GTT) was inaugurated. Because of his more accurate certainty the GTT has greater advantages than the different kinds of oral glucose load.2. This advantages are to unlock provided that the excesses of blood glucose levels during the GTT are included into the calculation but not the concentrations of blood sugar superior to zero.3. Proceedings of evaluation of the standard sizes of glucose kinetics related to the miscible pool are given and the results in healthy children and adults are tabulated. The dependence of kinetic values upon the advancing age are pointed out.4. Taking a diabetic as model there is shown the procedure if glycosuria occurs during the GTT.

Die Pharmakokinetik endogener Substanzen

The elimination of foreign substances is subject to rules which allow a mathematical interpretation of the course of the concentration. The results yield data on the rate of elimination and the distribution volume and make it possible to estimate the dosage and the intervals of dosage; this information can therefore be used for the characterisation of drugs. On the other hand, suitable test substances are used to estimate the size of fluid spaces and the excretory efficiency of organs and organ systems.Endogenous substances are subject to the same rules. The excess curve after intravenous administration allows a similar interpretation. Apart from data on the distribution volume and the rate of elimination, it yields information on the easily exchangeable pool and on endogenous transfer.Model tests and comparative tests using the tracer technique demonstrate that the data obtained by this method agree with the true value of the transfer.Three examples emphasize the importance of the examination of endogenous substances with pharmaco-kinetic methods: jaundice (bilirubin), anaemia (iron), and hypoglycemia (glucose).ZusammenfassungDie Elimination körperfremder Substanzen folgt gewissen Gesetzmäßigkeiten, die es erlauben, Konzentrationsverlaufskurven z. B. nach rascher intravenöser Injektion derartiger Stoffe mathematisch auszuwerten. Es werden Daten über die Eliminationsgeschwindigkeit und über die Verteilung erhalten. Sie dienen zur Berechnung von Dosierung und Dosierungsintervallen und gehören damit zur Charakterisierung von Arzneimitteln. Andererseits wird mit bekannten Teststoffen die Größe von Flüssigkeitsräumen oder die exkretorische Leistungs-fähigkeit von Organen oder von Organsystemen bestimmt.Die gleichen Gesetzmäßigkeiten gelten auch für endogene Substanzen. Nach intravenöser Belastung ist die Kurve der Erhöhung über den Nüchternwert in gleicher Weise der Auswertung zugänglich. Sie liefert neben den Daten über das Verteilungsvolumen und die Eliminationsgeschwindigkeit noch Angaben über den leicht austauschbaren Pool, und über den endogenen Umsatz (Transfer).Modellversuche und vergleichende Untersuchungen mit der Tracertechnik beweisen die Übereinstimmung der mit dieser Methode ermittelten Daten mit den tatsächlichen Umsatzgrößen.Drei Beispiele sollen die Bedeutung der Untersuchung endogener Substanzen mit pharmakokinetischen Methoden darstellen: Ikterus (Bilirubin), Anämie (Eisen) und Hypoglykämie (Glucose).

Die Elimination von para-Aminohippursäure beim Kind

PAH ist ein Teststoff zur Prufung der gesamten exkretorischen Leistung der Niere. Seine Elimination erfolgt innerhalb einer bestimmten Zeit, namlich zwischen der 10. und 40. min nach rascher intravenoser Injektion konzentrationsabhangig, d. h., die Konzentrationskurve folgt einer Exponentialfunktion. Deshalb ist die Eliminationshalbwertszeit als Zeitclearance zur Beurteilung der Nierenfunktion geeignet, insbesondere fur Kinder, da dieser Wert unabhangig von Korpergrose, Oberflache und Gewicht ist. Vor der 10. min ist die Elimination durch Diffusionsvorgange gestort, nach der 40. min folgt eine Abflachung der Kurve durch enterale Reabsorption, wie experimentell nachgewiesen wird.PAH is a suitable substance for the estimation of the excretory function of the kidney.It is eliminated within a certain period of time, namely between the 10th and 40th min following a rapid intravenous injection; from this it follows that the concentration curve follows an exponential function. For this reason the elimination half life is suitable for the examination of the kidney function, especially in children, since the value is independent of size, surface, or body weight.Before the 10th min the rate of elimination is unreliable due to diffusion processes, and after the 40th min the curve flattens due to enteral reabsorption, as is demonstrated experimentally.Some methodical investigations for the estimation and calculation of these values are presented. Normal values in relation to age were obtained from 174 children.In the newborn the rate of elimination is slower than in older children. The levels of older children are reached after the first year of life. The distribution volume corresponds to the extracellular fluid volume.ZusammenfassungPAH ist ein Teststoff zur Prüfung der gesamten exkretorischen Leistung der Niere. Seine Elimination erfolgt innerhalb einer bestimmten Zeit, nämlich zwischen der 10. und 40. min nach rascher intravenöser Injektion konzentrationsabhängig, d. h., die Konzentrationskurve folgt einer Exponentialfunktion. Deshalb ist die Eliminationshalbwertszeit als Zeitclearance zur Beurteilung der Nierenfunktion geeignet, insbesondere für Kinder, da dieser Wert unabhängig von Körpergröße, Oberfläche und Gewicht ist. Vor der 10. min ist die Elimination durch Diffusionsvorgänge gestört, nach der 40. min folgt eine Abflachung der Kurve durch enterale Reabsorption, wie experimentell nachgewiesen wird.Methodische Untersuchungen zur Bestimmung und Beurteilung werden vorgelegt. An 174 Kindern werden altersbezogene Normwerte der Stoffwechselstandardgrößen der PAH ermittelt. Die Elimination erfolgt bei Neugeborenen erheblich langssamer als bei älteren Kindern. Die Normwerte älterer Kinder werden nach Abschluß des ersten Lebensjahres erreicht. Das Verteilungsvolumen entspricht etwa dem extracellulären Flüssigkeitsvolumen.Die Ergebnisse werden diskutiert und mit dem Umsatz anderer Stoffe verglichen.

Pharmacokinetics of endogenous substances

In clinical pharmacokinetics the one-compartment model is of greater importance than in theoretical pharmacology since in humans only one compartment, the blood, is mostly accessible. By the single-injection technique basic parameters of the kinetics of a new drug become available, furthermore it furnishes informations on several metabolic functions and in some cases on specific organ functions if however, known substances are used. It is shown by formalistic derivation that the theory of the single-injection technique is not restricted to drugs only. The basic data, i. e. elimination constant and distribution volume, may be obtained for a substance that exists in the blood as well, provided that the blood level of this substance can be assumed to remain constant during the time of the trial, had no loading taken place. This assumption can be held true for most endogenous metabolites. It is thus possible to define the miscible pool as the amount present within the one compartment that is ready to be transferred to one or several other compartments according to the elimination constant. The product of the pool and the elimination constant, the transfer, represents therefore the amount not only eliminated from the blood but also introduced into it during unity of time, because of the constancy of the preexisting level. Hence, the transfer is a measure of the metabolism of this substance, but it is also a measure of all processes which would lead to an increase of the blood level had elimination not taken place. The activity of all eliminating processes is described by the elimination constant. The steady state of endogenous substances is thus the result of a linear invasion into the distribution volume and a concentration-dependent elimination. Both can now be analysed separately. Experimental evidence and clinical significance are proposed to sustain this concept.

Use of Analogue Computers in Pharmacokinetics

The development of computer technology in recent years has brought substantial advantages to almost every field of science. Where detailed observations can be analysed automatically, the investigator has more time to plan and carry out experiments. Experimental results can now be analysed mathematically by computer where they would have been a great burden to a biological scientist with no special training in mathematics. The use of computers has not only lightened our work-load, however; it has also enhanced our knowledge of laws and relationships in nature and has opened up new methods and areas of work which can then be thoroughly investigated by the classic experimental procedures. However, the lightening of the work-load in data processing is more than out-weighed by the new tasks to which it gives rise.

Practical Application of Pharmacokinetic Procedures

The aim of this chapter is to review some methods used in human and animal experiments in the course of the development of new drugs. Most of the examples relate to antibacterial chemotherapy, although the proce-dures described are not restricted to this group of drugs. The methods presented here have been confirmed in our own studies.

Volume of Distribution

Every load with a drug, test substance or other material foreign to the body disturbs the natural steady state. The foreign substance enters the body by absorption from the gastrointestinal tract or an intramuscular or subcutaneous depot, by intravenous administration, or by some other route. In each case the substance appears in the blood, which simply acts as the organ of transport, although the lymph is sometimes an intermediate transport organ as well. The further distribution of the substance into other spaces is largely due to simple diffusion.

Praktische Anwendung pharmakokinetischer Verfahren

In diesem Kapitel sollen kurz diejenigen Methoden besprochen werden, die im Tier- und Humanversuch vor allem dann angewendet werden, wenn es sich um die Entwicklung neuer Praparate handelt. In diesem Zusammenhang sind in erster Linie die Gegebenheiten der antibakteriellen Chemotherapie berucksichtigt, doch ist der Anwendungsbereich der Verfahren nicht hierauf beschrankt. Es wurden hierbei diejenigen Methoden dargestellt, die sich in eigenen Versuchen bewahrt haben.

Verwendung von Analog-Rechnern in der Pharmakokinetik

Die Entwicklung der Computertechnik der vergangenen Jahre hat zweifellos zu gewaltigen Fortschritten auf praktisch allen Gebieten wissenschaftlicher Arbeit gefuhrt. Das liegt einmal daran, das die Auswertung umfangreichen Beobachtungsmaterials jetzt Automaten uberlassen werden kann, so das der Untersucher sich auf Planung und Durchfuhrung seiner Experimente beschranken kann. Das liegt zum anderen aber auch besonders daran, das es moglich geworden ist, experimentell gewonnene Daten mathematischen Analysen zu unterziehen, mit denen gerade der biologisch arbeitende Wissenschaftler ohne spezielle mathematische Ausbildung uberfordert ware. Der Einsatz von Computern bedeutet deshalb nicht nur eine willkommene Arbeitserleichterung, er bedeutet vielmehr eine Vertiefung unseres Wissens um Zusammenhange und Gesetzmasigkeiten in der Natur und eroffnet neue Wege und neue Arbeitsgebiete. Diese konnen dann durchaus auch mit den klassischen Verfahren experimenteller Wissenschaft bearbeitet werden.

Programmierte Verfahren für die Pharmakokinetik

Ziel dieser Ausfuhrungen ist die Erlauterung der bei eigenen Versuchen angewendeten Methoden unter besonderer Berucksichtigung eines programmierten Verfahrens zur Ermittlung pharmakokinetischer Werte anhand einiger Anwendungsbeispiele. In diesem Zusammenhang sind in erster Linie die Gegebenheiten der antibakteriellen Chemotherapie berucksichtigt, doch ist der Anwendungsbereich des Verfahrens nicht hierauf beschrankt. Unser Verfahren geht z. T. zuruck auf Angaben von Schlender und Kruger-Thiemer (1962), wurde aber im Laufe der Anwendung wesentlich erweitert6.