E. Staib-Sebler

Regional chemotherapy in the treatment of advanced pancreatic cancer--is it relevant?

The treatment of pancreatic cancer is still problematic for physicians. Only 15% of patients present with resectable tumours, and systemic chemotherapy is of limited effectiveness. In order to achieve higher local drug concentrations in the tumour without causing the side-effects of a comparable level of systemic treatment, regional chemotherapy has been introduced as an alternative treatment. Several techniques have been developed over recent years, these include: celiac axis infusion (CAI), CAI with microspheres or haemofiltration, aortic stop flow (ASF) and isolated hypoxic perfusion (IHP). Whilst several authors have reported improved response rates and a prolongation of median survival time, these results have not been confirmed by others. In addition, the incidence of side-effects and the rate of technical complications have been reported to be high during regional chemotherapy. Except for a single trial containing 14 patients, no randomised trial comparing systemic and regional chemotherapy has been conducted. For these reasons, none of the reported treatment regimens can be considered to be standard treatment and in order to evaluate, if regional chemotherapy is indeed superior to systemic chemotherapy, randomised trials must be conducted.

Isolated hypoxic perfusion with mitomycin C in patients with advanced pancreatic cancer

AIMS Chemotherapy as a palliative therapy option for patients with advanced pancreatic cancer remains disappointing. Some authors have recently claimed high response rates and a prolongation of median survival after regional chemotherapy. Isolated perfusion may result in the highest drug concentrations within the target tissue without causing systemic side-effects. An established, commercially available system of isolated hypoxic perfusion (IHP) was therefore evaluated in patients with unresectable or recurrent pancreatic cancer. PATIENTS AND METHODS IHP was performed in 17 patients with unresectable pancreatic cancer. Five women and 12 men with a median age of 61 years were treated. A 20-min isolated hypoxic perfusion was performed after 40 mg of mitomycin C (MMC) had been instilled into the running perfusion system over 5 min. Tumour response was evaluated by CT-scan 6 weeks after IHP. RESULTS Twenty perfusions were carried out in 17 patients. Within 10 min of perfusion, the perfusates PO2 decreased to 13% of the baseline value. Five minutes after the infusion of MMC a local concentration of 15.2 mg/litre was observed. Toxicity-related deaths did not occur. Nausea and vomiting (NCI> or =II: 12 episodes) were the most frequently observed toxicities after IHP. In five patients (29%) a deep vein thrombosis occurred. None of the treated patients responded to the regimen used in this trial. The median survival time after IHP was 4.2 months (range 1.3-21). CONCLUSIONS The overall rate of side-effects and complications after IHP was high. In spite of some hopeful reports on this treatment in recent years, IHP did not show any benefit in terms of tumour response or median survival. On the basis of these experiences, this procedure should no longer be used as treatment for patients with unresectable or recurrent pancreatic cancer.

Continuous Arterial 5-Fluorouracil and Folinic Acid Chemotherapy for Colorectal Liver Metastases

Background : A liver resection is only possible for about 20% of all patients suffering from liver metastases from colorectal cancer. Alternatively, intra-arterial chemotherapy is an

Relevance of neoadjuvant and adjuvant treatment for patients with resectable liver metastases of colorectal carcinoma

Abstract Background: Excellent results after resection of colorectal liver metastases are associated with a high rate of recurrence. Influenced by positive results of palliative and adjuvant treatment in advanced cancer, various chemotherapy regimens were evaluated to improve long-term results. Methods: The databases Medline and Cancerlit (1982–1998) gave information about 675 patients who were treated either by means of systemic, intra-arterial, intraportal or intraperitoneal administration before or after liver resection. Results: In general, the feasibility of an adjuvant treatment was tested. Proof has been furnished for the practicability of systemic and arterial therapy and for immunotherapy after liver resection whereas, for peritoneal and portal treatment, further studies are necessary. In a few non-randomised trials, it has been possible to discern a trend towards an improvement due to adjuvant postoperative therapy using historical or matched-pair control groups. Until now, only one of five randomised studies has been published. Six months of postoperative adjuvant intra-arterial treatment using 5-fluorouracil (1000 mg/m2 for 5 days every 28 days) and folinic acid (200 mg/m2 for 5 days every 28 days) was compared with observation only. Neither in the intention-to-treat nor in the as-treated analysis was median survival time (34.5 months versus 40.8 months and 39.7 months versus 44.8 months, respectively) significantly increased. As neoadjuvant treatment was successful in primary non-resectable patients, this approach is now being tested in resectable patients. Conclusion: Despite several theoretical reasons for post- or preoperative treatment in resectable patients, every approach should be tested using of controlled studies.

A Pilot Study on Intensive Weekly 24-Hour Intra-Arterial Infusion with 5-Fluorouracil and Folinic Acid for Colorectal Liver Metastases

Purpose: A pilot study was performed to evaluate the tolerance and efficacy of a hepatic arterial infusion (HAI) of 5-fluorouracil (5-FU) and folinic acid (FA) in patients with unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. Patients and Methods: In 11 patients, 135 applications of high-dose HAI of 5-FU/FA were administered. All patients had been intra-arterially pretreated, and 2 of them had received an additional intravenous therapy. The chemotherapy regimen consisted of a weekly HAI of FA 500 mg/m2 over 1 h, immediately followed by HAI of 5-FU over 24 h. Four patients received a 5-FU starting dose of 2,000 mg/m2 and 7 patients of 2,400 mg/m2. One course consisted of 12 weekly applications interrupted by 1 week after 6 applications and 4 weeks after 12 applications. Results: The applied regimen caused only mild side effects. Nausea and vomiting were the most frequently side effects with 36 episodes out of 135 applications (WHO grade ≥3: 2 episodes). Diarrhea was a minor problem occurring with 8 episodes (WHO grade ≥3: 1 episode). There was no evidence of myelosuppression, hand-foot syndrome, neurotoxicity, and biliary sclerosis. A partial remission was observed in 3 patients, and a disease stabilization in 2 patients while the disease progressed in 6 patients under high-dose HAI of 5-FU/FA. Conclusion: The present pilot study demonstrates that the weekly high-dose HAI of 5-FU/FA is well tolerated and associated with very mild toxicity. Because of the encouraging response rate in patients, whose disease progressed under the conventional intra-arterial therapy either with 5-FU/FA or 5-fluorodeoxyuridine, this regimen seems to be an effective second-line treatment and should be evaluated in nonpretreated patients in a phase II study.

Die Stellung der regionalen Langzeitchemotherapie bei Lebermetastasen

Summary. In numerous tumors, metastasis can be limited to the liver. In non-resectable patients, regional treatment modalities, especially arterial cytostatic infusion, are favored in contrast to systemic chemotherapy, whereas intraportal or intraperitoneal application is not successful. Improved results with high response rates have been reported after development of intra-arterial (i.a.) long-term regimens with FUdR in patients with colorectal liver metastases using implantable pumps and ports. However, a survival benefit could only be demonstrated in comparison with a control group only treated symptomatically. Because of several reports on major local toxicity of i. a. FUdR treatment (i.e. chemical hepatitis and biliary sclerosis) several other effective i. a. 5-FU regimens have been developed. A randomized study has demonstrated superiority of i. a. 5-FU versus i. a. FUdR. In comparison with systemic treatment, superiority has only been demonstrated in patients with an intrahepatic tumor burden of < 25 %. Publications about regional treatment of patients with breast, gastric cancer or carcinoid liver metastases are rare. Despite the high response rates reported, the benefit of arterial chemotherapy remains questionable. Overall, local long-term chemotherapy cannot be recommended outside of studies as a primary treatment. However, extensive experience and new drugs support the idea of conducting further regional studies.Zusammenfassung. Eine Metastasierung kann bei zahlreichen Tumoren zunächst auf die Leber beschränkt sein. Bei nichtresektablen Befunden wurden zahlreiche regionale Therapiemodalitäten insbesondere die intraarterielle (i.a.) Chemotherapie vorteilhafter als eine systemische Behandlung angesehen, während nur in Ausnahmen eine portale oder intraperitoneale Therapie erfolgreich war. Nach Weiterentwicklung der arteriellen Langzeittherapie mit Fluorodeoxyuridine (FUdR) und dem Einsatz implantierbarer Pumpen oder Portsysteme konnte bei Lebermetastasen colorectaler Tumoren eine hohe Ansprechrate erreicht werden. Eine Verlängerung der Überlebenszeit konnte aber nur im Vergleich mit einer lediglich symptomatisch behandelten Kontrollgruppe bewiesen werden. Aufgrund einer hohen lokalen Toxizität der i. a. FUdR-Therapie über 14 Tage, wie chemischer Hepatitis und biliärer Sklerose, wurde in Europa eine effektive i. a. folinsäuremodulierte 5-Fluorouracil-Therapie entwickelt. Der randomisierte Vergleich zeigte eine Überlegenheit dieser i. a. 5-FU-Therapie vs. i. a. FUdR. Gegenüber einer systemischen 5-FU/FS-Therapie profitierten jedoch nur Patienten mit einem Tumorvolumen < 25 % in der Subgruppenanalyse. Die Wertigkeit der arteriellen Behandlung bleibt trotz hoher Ansprechraten fraglich. Über eine arterielle Behandlung von Mamma-, Magen- oder Carcinoidlebermetastasen liegen nur wenige Berichte vor. Somit stellt die i. a. Therapie als primäre Option außerhalb von Studien kein Standardverfahren dar. Die zahlreichen Erfahrungen und neue Substanzen ermöglichen aber die Konzeption attraktiver regionaler Studien.

Intravenous Weekly High-Dose Infusion of 5-Fluorouracil and Folinic Acid in Pretreated Patients with Metastatic Colorectal Cancer

Background: Effective second-line treatments of inoperable metastatic colorectal cancer are rare. Therefore, the efficacy and toxicity of weekly intravenous high-dose infusions of 5

Multimodales Therapiekonzept mit forciertem Kostaufbau und verkürzter Krankenhausverweildauer bei Kolonresektion: Erste Ergebnisse

Einleitung:Die klassische Form der fruhen postoperativen Ernahrung nach Koloneingriffen ist die Gabe spezieller Nahrstofflosungen uber einen zentralen oder peripheren Venenkatheter, gefolgt von einem schrittweise langsamen Kostaufbau nach einigen Tagen. Grundlage dieser uberlegung ist es, durch den verzogerten enteralen Nahrungsaufbau die Darmanastomose zu schutzen und bei eingeschrankter postoperativer Magen- und Darmmotorik eventuellen Passagestorungen entgegenzuwirken. In der vorliegenden Arbeit wird ein multimodales Therapiekonzept nach elektiven Kolonresektionen im Rahmen einer prospektiv, randomisierten Studie vorgestellt, dass es den Patienten ermoglicht bereits am ersten postoperativen Tag leichte orale Kost zu sich zu nehmen und ggf. am zweiten postoperativen Tag das Krankenhaus zu verlassen. Material und Methode:10 Patienten wurden im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie fur das multimodale Konzept ausgelost und gebeten bereits zwei Tage vor der Operation jeweils zu den Mahlzeiten eine proteinreiche Trinklosung zu sich zu nehmen. Unmittelbar praoperativ wurde den Patienten durch einen Anasthesisten ein Periduralkatheter (PDK) auf die Hohe Th 8 - 12 gelegt. Am Abend der Operation sollten die Patienten maximal 1500 ml Flussigkeit und zwei proteinreiche Getranke zu sich nehmen und wurden, wenn moglich, fur eine kurze Gehstrecke mobilisiert. Am ersten postoperativen Tag erhielten die Patienten bereits leichte Kost plus 4 Proteingetranke bei gleicher Trinkmenge und wurden bereits vier mal aus dem Bett fur einen langere Gehstrecke mobilisiert. Am zweiten postoperativen wurde die Trinkmenge auf 2000 ml erhoht. Bei Schmerz- und Beschwerdefreiheit, guter Mobilisation und ausreichender hauslicher Versorgung konnten die Patienten sechs Stunden nach Entfernung des PDK’s bereits das Krankenhaus verlassen. Entlassungsfahigkeit wurde mit komplikationslosen Verlauf, eingesetzter Peristaltik/Stuhlgang, Vertraglichkeit der oralen Kost und selbststandiges Laufen fur ca. 120m definiert. Ergebnisse:Der Altersdurchschnitt betrug 65,8 Jahre (Karnofsky Index 90%, ASA II). Darmgerausche und Stuhlgang setzte bei allen Patienten spatestens am ersten postoperativen Tag ein. 5 Patienten konnten am zweiten postoperativen Tag bereits eine Gehstrecke von > 250 m zurucklegen, nur 2 Patienten wurden zu diesem Zeitpunkt nur kurz auf dem Gang mobilisiert. Die durchschnittliche Krankenhausverweildauer betrug 6 Tage. Bei Entlassung waren alle Patienten in der Lage eine Gehstrecke von mindestens 100 m zuruckzulegen und Treppen zu steigen. 5 Patienten hatten bereits am ersten postoperativen Tag keine Schmerzen mehr und nur 3 Patienten klagten uber gelegentliche, leichte Schmerzen. 2 Patienten hatten nur bei bestimmten Bewegungen leichte Schmerzen. Der PDK lag durchschnittlich 2,8 Tage. 9 Patienten waren eine Woche nach der Operation zu Hause vollstandig mobil und in das tagliche Leben integriert, eine Patientin bedurfte noch hauslicher Pflege. 9 Patienten berichteten retrospektiv von guten bis sehr guten Erfahrungen, lediglich eine Patientin auserte sich zufrieden stellend. 3 Patienten klagten postoperativ uber einen Wundinfekt, der im Laufe der ambulanten Weiterbetreuung vollkommen rucklaufig war. 2 Patienten erhielten im Rahmen der stationaren Therapie parenteral Flussigkeit. Diskussion:Das vorgestellte multimodale Therapiekonzept nach elektiven Dickdarmoperationen hat sich bei der postoperativen Behandlung bewahrt, da alle Patienten fruhzeitig mobilisiert und kostaufge baut werden konnten. Auch waren die Patienten uber den gesamten Verlauf fast schmerzfrei und die Krankenhausverweildauer betrug lediglich 6 Tage. Die hohe Rate an Wundinfektionen (30%) ist wahrscheinlich auf die hoheobilitat der Patienten zuruckzufuhren und sollte Gegenstand zukunftiger uberlegungen bei der Wundbehandlung sein. Allerdings waren die Wundinfekte nicht sehr ausgepragt und unter konservativer Therapie vollkommen rucklaufig, was auch die hohe Akzeptanz (90%) unter Beweis stellt.

Isolierte hypoxische Perfusion mit Mitomycin C bringt keinen Benefit für Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom

Since therapy options in the treatment of advanced pancreatic cancer are rare, the present study has investigated whether patients with advanced pancreatic cancer may profit from isolated hypoxic perfusion (IHP) of the abdomen with mitomycin C. None of the 17 treated patients responded to IHP with mitomycin C, and the survival time corresponded to that of untreated patients. On the basis of these results, this procedure should no longer be used as treatment for patients with advanced pancreatic cancer.

Management der kontinuierlichen ambulanten Chemotherapie

Bei kolorektalen Karzinomen oder Magenkarzinomen konnte eine Verbesserung der Uberlebenszeit und der Lebensqualitat durch eine 24-Stunden-5FU-Therapie nachgewiesen werden. Zum Erhalt der Lebensqualitat und aufgrund der Wirtschaftlichkeit ist es notwendig, das diese kontinuierliche Therapie ambulant durchgefuhrt wird. Das Management der Therapie umfast folgende Schritte:1. Ambulante Portimplantation; 2. Wundkontrolle am ersten postoperativen Tag; 3. Anstechen des Ports; 4. Pumpenfullung und -management; 5. Chemotherapie. Eine 24-Stunden-5FU-Therapie wurde zunachst bei 32 Patienten nach Tumorprogression unter einer vorherigen 5FU-Therapie durchgefuhrt. Hier zeigte sich bei 11 von 32 Patienten eine Ruckbildung und bei 9 von 32 Patienten kein weiteres Wachstum. 269 der 580 Applikationen waren ohne Nebenwirkungen. Hamatologische Nebenwirkungen traten in keinem Fall auf. Nur in 2 von fast 600 Zyklen wurde eine lebensbedrohliche Diarrhoe beobachtet.