Earl Brill

Bladder cancer induction by aromatic amines: role of N-hydroxy metabolites.

Repeated installation of N-hydroxy-2 naphthylamine into dog bladders produced tumors of this organ. There is a correlation of degree of carcinogenicity of 1-naphthylamine, 2-naphthylamine, and 4-aminobiphenyl with both methemoglobin production in the blood and concentration of N-oxidation products in the urine. Thus, N-hydroxylation appears to be the key to bladder cancer production by aromatic amines.

The role of N-oxidation products of aromatic amines in the induction of bladder cancer in the dog

Highly sensitive gas chromatographic methods for the determination of the N-hydroxy and nitroso derivatives of 1- and 2-naphthylamine, and 4-amino-biphenyl in urine have been developed. Dogs given a single oral 70 mg/kg dose of 1-naphthylamine were found to excrete almost as much of these N-oxidation products as dogs given the same dose of 2-naphthylamine. However, when 5 mg/kg of 2-naphthylamine was given, a total of approximately 0.2% of the administered dose was found in the urine as N-oxidation products, while the same dose of 1-naphthylamine produced only faint traces. The N-oxidation products present were 2-naphthylhydroxylamine and 2-nitrosonaphthalene. In addition, blood methemoglobin production, a measure of the level of N-hydroxylation occurring, observed with 2-naphthylamine was much greater than with 1-naphthylamine at the 70 mg/kg dose. 4-Aminobiphenyl, the most potent carcinogen, produced even higher levels of N-oxidation products in the urine and blood methemoglobin than 2-naphthylamine. These results indicate that N-oxidation may be a key process in the production of bladder cancer by 2-naphthylamine and 4-aminobiphenyl.ZusammenfassungHochempfindliche gaschromatographische Methoden zur Bestimmung der N-Hydroxy- und -nitrosoderivate von 1- und 2-Naphthylamin und 4-Aminobiphenyl im Harn wurden entwickelt. Hunde schieden nach einer einzelnen oralen Dosis von 70 mg/kg 1-Naphthylamin ebenso viel N-Oxydationsprodukte aus wie Hunde nach der gleichen Dosis 2-Naphthylamin. Werden jedoch 5 mg/kg 2-Naphthylamin verabfolgt, findet man insgesamt ungefähr 0,2% der verabfolgten Dosis als N-Oxydationsprodukte im Harn, während die gleiche Dosis 1-Naphthylamin nur geringe Spuren erzeugt. Die gefundenen N-Oxydationsprodukte waren 2-Naphthylhydroxylamin und 2-Nitrosonaphthalm. Außerdern war die Bildung von Methämoglobin im Blut, ein Maß für die stattfindende N-Hydroxylierung, bei 2-Naphthylamin viel größer als bei 1-Naphthylamin nach der Dosis von 70 mg/kg. 4-Aminobiphenyl, das stärkste Karzinogen, erzeugte noch höhere Spiegel an N-Oxydationsprodukten im Harn und Methämoglobin im Blut als 2-Naphthylamin. Diese Ergebnisse weisen auf die N-Oxydation als einen Schlüsselprozeß bei der Erzeugung von Blasenkrebs durch 2-Naphthylamin und 4-Aminobiphenyl hin.

Diethyl azodicarboxylate oxidation of some carcinogenic arylhydroxylamines to nitroso derivatives

Eine schnelle und wirksame Methode für die Oxydation von N, 1- und N, 2-Naphthylhydroxylamin und N, 4-Biphenylhydroxylamin wird beschrieben, bei der diese Hydroxylamine durch Diethylazodicarboxylat zu den entsprechenden Nitrosoderivaten, in hoher Ausbeute umgewandelt werden.

The oxidation of some carcinogenic arylhydroxylamines to nitroso derivatives with manganese dioxide

Oxidation von N, 1-Naphthyl-N, 2-Naphthyl-, N, 2-Fluorenyl-, N, 4-Biphenyl-, N, 3-Dibenzofuranyl, und N, Phenylhydroxylamin mit Mangandioxyd ergibt nach kurzer Reaktionszeit entsprechende Nitrosoderivate bei hoher Ausbeute.

2-amino-1,4-naphthoquinone-N4,2-naphtylimine. A photo-oxidation product of 2-aminonaphthalene

Es wurde gezeigt, dass das Chinonimin 2-Amino-1,4-naphtochinon-N4-2-naphtylamin die Farbe von gealtertem Ö1 in der 2-Aminonaphtalinlösung verursacht. Diese farbige Verbindung entsteht durch die Photooxydation des Amins und scheint eine wichtige Rolle für die erhöhte krebserzeugende Wirksamkeit des alten Öls zu spielen.

The role of hydroxyamines in bladder cancer. I. Fluorescence studies of the bladder mucosa of dogs fed 2-aminonapthalene.

Abstract Fluorescence spectroscopy of the bladder mucosa of dogs given the bladder carcinogen 2-aminonaphthalene revealed the presence of a fluorescent metabolite displaying maxima at 400 mμ and 440 mμ at 340 mμ excitation. Control dog bladder mucosa displayed a single maximum of lower intensity at 440 mμ. The same fluorescence spectrum was obtained after the in-vitro interaction of the 2-amino-1-naphthyl sulfate with control dog bladder mucosa. However, other 2-amino-1-naphthol derivatives displayed the same fluorescence maxima under these conditions. The fluorescence is completely removed by dialysis of the bladder mucosa and also disappears if the ingestion of the 2-aminonaphthalene is discontinued for a few days. The metabolite was identified as 2-amino-1-naphthyl sulfate by paper chromatography. No other metabolites of 2-aminonaphthalene were detected.