Eckart Schulz

Influence of fosfomycin and tobramycin on vancomycin-induced nephrotoxicity

SummarySince combinations of fosfomycin and vancomycin or tobramycin and vancomycin could be of advantage in the therapy of staphylococcal infections, we studied renal tolerance of both combinations. The experimental animal was the rat and the parameters of nephrotoxicity were cyturia and enzymuria. The experiments showed that fosfomycin at dosages of 50 and 250 mg/kg protected against nephrotoxicity caused by vancomycin (dose: 50 mg/kg), whereas the administration of both tobramycin (dose: 2.5 mg/kg) and vancomycin (dose: 50 mg/kg) resulted in an increase of cyturia and enzymuria. However, repeated dosing of vancomycin (single dose: 50 mg/kg) led to renal accumulation when combined with fosfomycin (single dose: 250 mg/kg); renal vancomycin concentrations were lower. This study suggests similarities in the renal handling of vancomycin and aminoglycosides and demonstrates the possibility of reducing drug-associated nephrotoxicity.ZusammenfassungDa Kombinationen von Fosfomycin und Vancomycin oder Tobramycin und Vancomycin vorteilhaft für die Therapie von Staphylokokken-Infektionen sein könnten, wurde die Nierenverträglichkeit beider Kombinationen tierexperimentell an der Ratte untersucht. Parameter der Nephrotoxizität waren Zyturie und Enzymurie. Die Experimente ergaben, daß Fosfomycin (Dosis: 50 und 250 mg/kg) gegen die Vancomycin-induzierte Nephrotoxizität (Dosis: 50 mg/kg) schützte, während Tobramycin (Dosis: 2,5 mg/kg) zu einer Zunahme der Zell- und Enzymausscheidung bei Kombination mit Vancomycin führte. Die renale Kumulation von Vancomycin verringerte sich bei Kombination mit Fosfomycin. Diese Studie zeigte Ähnlichkeiten zwischen Vancomycin und Aminoglykosiden bezüglich ihrer Wirkung auf die Niere und ergab Hinweise auf die Möglichkeit, die Tobramycin- und Vancomycin-induzierte Nephrotoxizität zu reduzieren.

The microbiological efficacy of the combination of fosfomycin and vancomycin against clinically relevant staphylococci

SummaryInfections with multiresistant strains ofStaphylococcus aureus andStaphylococcus epidermidis pose severe clinical problems. The drug of choice in such cases, vancomycin, is potentially ototoxic and nephrotoxic and this may give rise to additional problems in the patient. Fosfomycin has been shown to be nephroprotective when given with vancomycin and with other nephrotoxic drugs. We report the inhibitory and bactericidal activity of fosfomycin and vancomycin alone and in combination against 26 clinically relevant strains ofS. aureus and 48 strains ofS. epidermidis. In most instances these two drugs showed indifferent or additive effects, synergism or antagonism was only rarely observed. Assessment of the bactericidal action of the combination revealed similar effects. The combination of fosfomycin and vancomycin may, therefore, be beneficial in clinical situations where the nephrotoxic effect of vancomycin cannot be tolerated.ZusammenfassungInfektionen mit multiresistentenStaphylococcus epidermidis- oderStaphylococcus aureus-Stämmen stellen schwerwiegende klinische Probleme dar. Weitere Probleme können sich daraus ergeben, daß Vancomycin, das Mittel der Wahl, ein ototoxisches und nephrotoxisches Potential besitzt. Von Fosfomycin ist bekannt, daß es vor den nephrotoxischen Wirkungen des Vancomycin und anderer verschiedener Substanzen schützen kann. Wir berichten hier über die inhibitorische und bakterizide Wirksamkeit von Vancomycin und Fosfomycin allein und in Kombination gegenüber 26S. aureus- und 48S. epidermidis-Isolaten aus klinischem Material. Dabei zeigte die Kombination meist indifferente oder additive Effekte, während Synergismus oder Antagonismus nur selten beobachtet wurden. Wenn die bakterizide Wirkung der Kombination gemessen wurde, waren die Ergebnisse ähnlich. Die Kombination aus Vancomycin und Fosfomycin kann daher in klinischen Situationen, wo die potentiell nierenschädigende Wirkung des Vancomycin nicht toleriert werden kann, von Nutzen sein.

Renal tolerance of impienem/cilastatin and other beta-lactam antibiotics in rats

SummaryImipenem is inactivated by the renal dehydropeptidase I, which can be inhibited by cilastatin. Therefore, both compounds are administered in combination. According to the manufacturers, they are not nephrotoxic in rats. 70 female Wistar rats (n=10 /test series) were treated over five days at dosage intervals of 12 hours with intraperitoneal injections (injection volume: 10 ml/200 g body weight) of isotonic 0.9% NaCl, cilastatin (1000 mg/kg/day), imipenem (500 and 1000 mg/kg/day), cilastatin + imipenem (500 or 1000 mg/kg/day each) and cefsulodin (1000 mg/kg/day). The nocturnal excretion of renal tubular cells was determined. Furthermore, three rats in each test were treated intraperitoneally with 150 mg/kg imipenem or with the combination of imipenem and cilastatin (150 mg/kg each). Imipenem concentrations were measured over four hours in the blood of the tail vein. Commencing on the second day of study, cilastatin, imipenem and the combination of both substances induced significant surplus excretion of tubular cells compared to the control group. The tubulotoxic effects of imipenem and imipenem + cilastatin in combination were dose-dependent. The toxic effects of imipenem, imipenem + cilastatin and cefsulodin did not significantly differ. Cilastatin prolonged the half-life of imipenem in the blood from 0.4 to 0.9 h and increased the AUC of imipenem from 156 to 325 mg/l/h. Thus, the tubulotoxic potency of imipenem and imipenem + cilastatin in combination can be considered similar to that of pyridinium-substituted cephalosporins. Cilastatin increases the bioavailability of imipenem, probably as a result of competitive displacement at the renal tubular cell. However, it is not possible to measure to what extent the renal tubular cell is protected by cilastatin from the toxic effect of imipenem as cilastatin itself is also tubulotoxic.ZusammenfassungImipenem, (das erste verfügbare Thienamycin-Derivat, ein Betalactam-Antibiotikum mit breitem Spektrum,) wird durch die renale Dehydropeptidase I inaktiviert, die durch Cilastatin gehemmt werden kann. Daher werden beide Substanzen kombiniert verabfolgt. Sie sollen bei der Ratte, nach Angaben des Herstellers, nicht nephrotoxisch sein. 70 weibliche Wistar-Ratten (n=10/Serie) wurden über fünf Tage bei einem 12-Stunden-Dosierungsintervall i.p. behandelt (injiziertes Volumen: 10 ml/200 g Körpergewicht) mit 0,9% NaCl, Cilastatin (1000 mg/kg/Tag), Imipenem (500, 1000 mg/kg/Tag), Imipenem + Cilastatin (je 500 oder 1000 mg/kg/Tag) und Cefsulodin (1000 mg/kg/Tag) und die nächtliche Ausscheidung an Tubuluszellen bestimmt. Je drei Ratten wurden i.p. mit 150 mg/kg Imipenem bzw. je 150 mg/kg Imipenem + Cilastatin behandelt und die Imipenem-Konzentrationen im Schwanzvenenblut über vier Stunden gemessen. Cilastatin, Imipenem und Cilastatin + Imipenem führen vom zweiten Versuchstag an zu einer im Vergleich zur Kontrolle signifikanten Mehrausscheidung an Tubuluszellen. Die tubulotoxischen Wirkungen von Imipenem und Cilastatin + Imipenem sind dosisabhängig. Die toxischen Effekte von Imipenem, Cilastatin + Imipenem und Cefsulodin unterscheiden sich nicht signifikant voneinander. Cilastatin verlängert die Halbwertszeit von Imipenem von 0,4 auf 0,9 Stunden im Blut und vergrößert die AUC von Imipenem von 156 auf 325 mg/l/Stunde. Demnach ist die tubulotoxische Potenz von Imipenem und Cilastatin + Imipenem ähnlich einzuschätzen wie die von Pyridinium-substituierten Cephalosporinen. Cilastatin erhöht die Bioverfügbarkeit von Imipenem, wahrscheinlich aufgrund einer kompetitiven Verdrängung am Tubulus. Die infolgedessen zu erwartende Protektion des Tubulus durch Cilastatin vor der toxischen Wirkung von Imipenem wird jedoch nicht meßbar, da Cilastatin ebenfalls tubulotoxisch wirkt.

Cefsulodin: Tierexperimentelle Untersuchungen zur Nephrotoxizität

Experimental investigations in wistar rats indicate that cefsulodin, a new cephalosporin antibiotic with high activity against Pseudomonas aeruginosa, is more nephrotoxic than cephaloridine, the cephalosporin with the lowest renal tolerance up until new. Therefore, when cefsulodin is used clinically, renal function should be carefully controlled.ZusammenfassungExperimentelle Untersuchungen an Wistarratten zeigen, daß das neue Antipseudomonas-Cephalosporin Cefsulodin eine höhere Nephrotoxizität besitzt als Cephaloridin, dem Cephalosporinantibiotikum, das bislang renal am wenigsten toleriert wurde. Cefsulodin sollte daher klinisch unter sorgsamer Kontrolle der Nierenfunktion eingesetzt werden.SummaryExperimental investigations in wistar rats indicate that cefsulodin, a new cephalosporin antibiotic with high activity againstPseudomonas aeruginosa, is more nephrotoxic than cephaloridine, the cephalosporin with the lowest renal tolerance up until now. Therefore, when cefsulodin is used clinically, renal function should be carefully controlled.

Nebenwirkungen von Aminoglykosiden: Nephrotoxizität

ZusammenfassungMorphologische Untersuchungen am Versuchstier zeigen, daß alle Aminoglykoside qualitativ ähnliche tubulotoxische und glomerulotoxische Eigenschaften haben. Quantitative Unterschiede in der tubulotoxischen Potenz der Substanzen Gentamicin, Tobramycin, Sisomicin, Kanamycin, Kanendomycin, Amikacin und Butirosin sind experimentell mittels Analysen der Exkretionsraten für Nierenepithelien und Harnenzyme an der Ratte nachzuweisen. Diese Parameter beschreiben die toxischen Wirkungen der Aminoglykoside in Dosis-Wirkungsbeziehungen, erlauben daher die Bestimmung von toxischen Schwellendosen und somit die Einordnung jeder Substanz in ein Nierenverträglichkeitsspektrum. Ferner unterscheiden sich Aminoglykoside in ihrer Affinität zum Nierengewebe und damit in der renal-kumulativen Potenz bei repetierter Applikation. Diese Tatsache wirkt sich modifizierend auf den Verlauf der toxikologischen Zeit-Wirkungsbeziehungen aus. Vergleichende Untersuchungen an Ratte und Meerschweinchen führen zu weitgehend ähnlichen Ergebnissen der Harnanalysen. Auch erste vergleichende Prüfungen am Menschen weisen darauf hin, daß die experimentell gewonnenen Resultate keine Spezies-immanenten Besonderheiten darstellen. Abschließend ist zu folgern, daß — verglichen mit Gentamicin — im klinischen Umgang mit den neuen Aminoglykosiden eine eher noch größere Vorsicht angebracht ist, um nephrotoxische Komplikationen zu vermeiden.SummaryAnimal experiments showed that all aminoglycosides cause similar toxic tubular and glomerular damage when investigated by qualitative morphology. Quantitative differences in the tubular nephrotoxicity of gentamicin, tobramycin, sisomicin, kanamycin, kanendomycin, amikacin, and butirosin can be demonstrated experimentally by evaluation of the excretion rates of tubular cells and urinary enzymes in rats. By this means dose-effect relationships were established resulting in varying reproduceable toxic threshold doses for each antibiotic, and thus in a scale of increasing nephrotoxicity. The aminoglycosides differed in their affinity to kidney tissue as measured by determination of the accumulating renal concentrations of the drugs at different times during multiple-dose administration. This had a modifying influence on excretion rates of cells and enzymes affecting the scale of toxicity in long-term studies. Comparative investigations on nephrotoxicity in rats and guinea pigs gave similar results. In addition, a study in man suggested that the test results of nephrotoxicity are not species-specific. For human therapy it is concluded that even more caution should be practised with the new aminoglycosides than with gentamicin in order to avoid renal damage.Animal experiments showed that all aminoglycosides cause similar toxic tubular and glomerular damage when investigated by qualitative morphology. Quantitative differences in the tubular nephrotoxicity of gentamicin, tobramycin, sisomicin, kanamycin, kanendomycin, amikacin, and butirosin can be demonstrated experimentally by evaluation of the excretion rates of tubular cells and urinary enzymes in rats. By this means dose-effect relationships were established resulting in varying reproduceable toxic threshold doses for each antibiotic, and thus in a scale of increasing nephrotoxicity. The aminoglycosides differed in their affinity to kidney tissue as measured by determination of the accumulating renal concentrations of the drugs at different times during multiple-dose administration. This had a modifying influence on excretion rates of cells and enzymes affecting the scale of toxicity in long-term studies. Comparative investigations on nephrotoxicity in rats and guinea pigs gave similar results. In addition, a study in man suggested that the test results of nephrotoxicity are not species-specific. For human therapy it is concluded that even more caution should be practised with the new aminoglycerides than with gentamicin in order to avoid renal damage.

Ceftazidime, ceftizoxime, cefotaxime and HR 221 in experimental chronic Escherichia coli pyelonephritis in rats

SummaryThe therapeutic efficacy and pharmacokinetics of the cephalosporins ceftazidime, ceftizoxime, cefotaxime and HR 221 were studied in animal experiments. The animal model used was experimental estrogen-induced or non-induced chronicEscherichia coli pyelonephritis in rats. The animals were treated with 5 mg cephalosporin/kg twice daily for one week. Each of the cephalosporins tested led to a significant decrease in renal bacterial counts, in spite of the low doses given. Ceftazidime was significantly more active than HR 221 in both experimental models, although the serum levels of HR 221 were higher and were maintained for a longer period of time than those of ceftazidime. Differences in pharmacokinetic properties (influenced by metabolic stability and protein binding) could be the reason for the differences in therapeutic activity, since thein vitro antimicrobial activity of each of the cephalosporins tested was very similar against the test strain.ZusammenfassungDie therapeutische Effektivität und Pharmakokinetik der Cephalosporine Ceftazidim, Ceftizoxim, Cefotaxim und HR 221 wurde tierexperimentell untersucht. Tiermodell war die experimentelle östrogengebahnte und nicht-gebahnte chronischeE. coli-Pyelonephritis der Ratte. Die Tiere wurden für eine Woche 2× täglich mit 5 mg Cephalosporin/kg behandelt. Alle Cephalosporine führten zu einem signifikanten Abfall der renalen Keimzahlen trotz der niedrigen Dosierung. In beiden Tiermodellen war Ceftazidim signifikant wirksamer als HR 221, obwohl die Serumspiegel von HR 221 höher waren und länger andauerten als die von Ceftazidim. Unterschiede in der Pharmakokinetik (metabolische Stabilität, Proteinbindung) könnten der Grund für die unterschiedliche therapeutische Effektivität sein, da die antimikrobielleIn-vitro-Aktivität aller Cephalosporine gegenüber dem Testkeim sehr ähnlich war.